Valtrex – Foglio Illustrativo: Informazioni Dettagliate per il Paziente

Denominazione del medicinale: Valtrex

Principio attivo: Valaciclovir cloridrato

Forma farmaceutica: Compresse rivestite con film

Confezioni disponibili: 500 mg e 1000 mg

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1. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

• Valtrex 500 mg: Valaciclovir cloridrato equivalente a 500 mg di valaciclovir
• Valtrex 1000 mg: Valaciclovir cloridrato equivalente a 1000 mg di valaciclovir

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1 (Dati farmaceutici).

2. Indicazioni Terapeutiche

Valtrex è indicato per il trattamento delle infezioni da virus Herpes Simplex (HSV) e Varicella Zoster (VZV) negli adulti e negli adolescenti immunocompetenti e immunocompromessi.

Indicazioni specifiche

Herpes Zoster (Fuoco di Sant’Antonio)

Trattamento dell’herpes zoster e dell’herpes zoster oftalmico. L’efficacia è maggiore se il trattamento viene iniziato entro 72 ore dall’insorgenza dell’eruzione cutanea.

Herpes Simplex Genitale

Trattamento episodico delle recidive di herpes genitale. Trattamento suppressivo della recidiva di herpes genitale, particolarmente indicato quando le recidive sono frequenti o gravi.

Herpes Labialis (Herpes Oro-Facciale)

Trattamento dell’herpes labialis nei pazienti immunocompetenti.

Varicella

Trattamento della varicella nei pazienti immunocompetenti e immunocompromessi (vedere posologia specifica).

Prevenzione Infezione Cytomegalovirus (CMV)

Profilassi dell’infezione da CMV dopo trapianto d’organo solido negli adulti e negli adolescenti (da 12 anni di età con peso superiore a 40 kg).

3. Posologia e Modo di Somministrazione

La posologia deve essere determinata dal medico in base all’indicazione, alla gravità dell’infezione, allo stato immunitario del paziente e alla funzionalità renale.

Posologia per indicazione

Indicazione	Dosaggio	Durata	Note
Herpes Zoster	1000 mg 3 volte al giorno	7 giorni	Iniziare entro 72 ore
Herpes Genitale (primo episodio)	1000 mg 2 volte al giorno	10 giorni	Trattamento episodico
Herpes Genitale (recidiva)	500 mg 2 volte al giorno	3-5 giorni	Iniziare ai primi sintomi
Suppressione Herpes Genitale	500 mg o 1000 mg una volta al giorno	Fino a 12 mesi	Dosaggio dipende dalla frequenza recidive
Herpes Labialis	2000 mg 2 volte al giorno	1 giorno (2 dosi)	Seconda dose dopo 12 ore
Varicella (adulti)	1000 mg 3 volte al giorno	5 giorni	Entro 24 ore dall’eruzione
Profilassi CMV post-trapianto	2000 mg 4 volte al giorno	90 giorni	Dopo trapianto d’organo solido

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale è necessario aggiustare la dose in base alla clearance della creatinina (CrCl):

• CrCl 30-49 ml/min: Dosaggio standard ma intervalli prolungati o dose ridotta
• CrCl 10-29 ml/min: Riduzione del 50-75% della dose standard
• CrCl < 10 ml/min: Riduzione del 75% della dose standard o monosomministrazione giornaliera
• Pazienti emodializzati: Somministrare dopo la seduta dialitica

Popolazioni speciali

Anziani: Possibile necessità di riduzione dosaggio per riduzione funzionalità renale correlata all’età. Monitoraggio renale raccomandato.

Bambini e adolescenti:

• Herpes zoster: > 12 anni, dosaggio adulto se peso > 40 kg
• Varicella: da 2 a 18 anni, 20 mg/kg (max 1000 mg) 3 volte al giorno per 5 giorni
• Profilassi CMV: > 12 anni e > 40 kg, dosaggio adulto

Modo di somministrazione

Valtrex si somministra per via orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Per dosaggi elevati (es. profilassi CMV con 2000 mg 4 volte al giorno) è preferibile assumere durante i pasti per ridurre i disturbi gastrointestinali.

Importante: Nei pazienti con herpes genitale, iniziare il trattamento alle prime manifestazioni prodromiche (formicolio, bruciore, prurito) o al primo segno di lesione per massimizzare l’efficacia.

4. Controindicazioni

Valtrex è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota al valaciclovir, all’aciclovir (metabolita attivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1
• Pazienti con compromissione renale severa non monitorata (CrCl < 10 ml/min) per indicazioni che richiedono dosaggi elevati

5. Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Precauzioni renali

Valtrex è eliminato principalmente per via renale come aciclovir. L’aciclovir può precipitare nei tubuli renali se la concentrazione urinaria supera la solubilità (2,5 mg/ml), causando insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta e urato renale.

Fattori di rischio per nefrotossicità:

1. Deidratazione pre-esistente
2. Uso concomitante di farmaci nefrotossici
3. Insufficienza renale pre-esistente
4. Dosaggi elevati o somministrazione rapida endovenosa (non applicabile per formulazione orale, ma rilevante per interazioni)

Effetti neurologici

Sono stati riportati effetti neurologici reversibili inclusi confusione, allucinazioni, agitazione, tremori, convulsioni e encefalopatia. Questi eventi sono generalmente associati a:

• Insufficienza renale
• Condizioni di idro-elettrolitiche alterate
• Età avanzata
• Trapianto d’organo (uso immunosoppressori concomitanti)

Trasmissione virale

Valtrex riduce ma non elimina il rischio di trasmissione dell’herpes genitale. I pazienti devono:

• Utilizzare misure barrier-protective (preservativi) durante il trattamento
• Evitare contatti sessuali durante presenza di lesioni attive
• Mantenere igiene rigorosa delle mani

Pazienti immunocompromessi

Nei pazienti con grave compromissione immunitaria (CD4 < 100 cellule/mm³ o allograft), può essere necessario prolungare il trattamento o associare terapie complementari. Monitoraggio clinico stretto richiesto.

6. Interazioni con Altri Medicinali e Altre Forme di Interazione

Valtrex presenta un basso profilo di interazioni farmacocinetiche grazie alla breve emivita e all’eliminazione renale.

Farmaco	Meccanismo	Effetto	Raccomandazione
Probenecid	Inibizione secrezione tubulare renale	Aumento AUC aciclovir del 40-50%	Monitoraggio non richiesto, ma awareness
Cimetidina	Competizione secrezione renale	Aumento concentrazione aciclovir	Nessun aggiustamento necessario
Mycofenolate mofetil	Interazione farmacodinamica	Aumento concentrazioni aciclovir e MMF	Monitoraggio funzione renale
Farmaci nefrotossici	Additività tossicità renale	Rischio aumentato insufficienza renale	Monitoraggio creatinina sierica
Zidovudina	Somma tossicità ematologica	Profilo di sicurezza sovrapposto	Monitoraggio emocromo

7. Gravidanza e Allattamento

Fertilità

Dati preclinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 400 mg/kg/die (esposizione sistemica circa 5-6 volte superiore a quella clinica).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di valaciclovir in gravidanza (meno di 300 esiti) non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Tuttavia, il numero di casi è limitato.

Dati aciclovir (metabolita attivo): studi osservazionali su oltre 1000 esposizioni in primo trimestre non mostrano aumento del rischio di malformazioni globali. Non è disponibile uno specifico pattern di difetti.

Raccomandazione: Valtrex deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Dopo somministrazione orale di valaciclovir 500 mg, il picco di concentrazione di aciclovir nel latte materno è 0,5-3,3 volte (mediana 1,4) le concentrazioni plasmatiche corrispondenti. L’esposizione totale al bambino è circa 0,3 mg/kg/die.

Sebbene questa esposizione sia bassa, deve essere considerata la possibilità di effetti avversi nei neonati prematuri o con patologie gastrointestinali.

8. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Valtrex può causare capogiri, confusione e sonnolenza. Pazienti che presentano questi sintomi devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari fino a risoluzione dei sintomi.

Reazioni avverse neurologiche come vertigini e confusione mentale sono state riportate più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale.

9. Effetti Indesiderati

La sicurezza di valaciclovir è stata valutata in oltre 6000 pazienti trattati per indicazioni diverse. Il profilo di tollerabilità è simile a quello dell’aciclovir orale, con eventi avversi generalmente lievi e transitori.

Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistema organo	Molto comune (>1/10)	Comune (>1/100, <1/10)	Non comune (>1/1000, <1/100)	Raro (>1/10000, <1/1000)	Molto raro (<1/10000)
Patologie ematologiche e del sistema linfatico			Trombocitopenia, leucopenia	Anemia emolitica, pancitopenia, agranulocitosi	Trombocitopenia immune, sindrome trombotica trombocitopenica purpura
Patologie del sistema nervoso		Mal di testa	Capogiri, confusione, allucinazioni, riduzione stato di coscienza, tremori	Convulsioni, encefalopatia, coma, disartria, atassia	Sindrome psicotica, disturbi del movimento
Patologie vascolari			Ipertensione
Patologie respiratorie			Dispnea
Patologie gastrointestinali		Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale	Dispepsia, flatulenza	Disidratazione (associata a vomito/diarrea)	Lesioni epatiche, ittero, epatite, aumento enzimi epatici
Patologie della cute			Prurito, eruzioni cutanee (incluse fotosensibilità)	Angioedema, orticaria	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, vasculite, sindrome di Lyell
Patologie renali			Dolore renale, riduzione funzione renale	Insufficienza renale acuta, necrosi tubulare renale
Condizioni generali		Fatigue, malessere generale	Edema periferico, febbre

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Trombocitopenia

Generalmente reversibile dopo sospensione del trattamento. Monitoraggio raccomandato in pazienti con bassi valori basali o in trattamento concomitante con immunosoppressori.

Encefalopatia

Manifestata da confusione, agitazione, convulsioni, coma. Più frequente in pazienti con insufficienza renale, anziani, o sottoposti a trapianto. Solitamente reversibile entro settimane dalla sospensione.

Necrolisi Epidermica Tossica (NET) e Sindrome di Stevens-Johnson

Reazioni gravi della cute raramente associate a valaciclovir, tipicamente in presenza di altri fattori di rischio o farmaci concomitanti. Richiedono sospensione immediata e trattamento d’urgenza.

10. Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, confusione mentale, allucinazioni, agitazione, riduzione stato di coscienza, convulsioni e coma. Possono verificarsi insufficienza renale acuta e uremia.

Trattamento del sovradosaggio

1. Somministrazione di carbone attivo entro 1-2 ore dall’ingestione massiva
2. Mantenimento idrico aggressivo per prevenire precipitazione aciclovir nei tubuli renali
3. Emodialisi efficace nel rimuovere aciclovir dal plasma (clearance 60-70% superiore a quella renale)
4. Trattamento sintomatico e supportivo delle convulsioni e della compromissione neurologica
5. Monitoraggio elettrolitico e della funzione renale

11. Proprietà Farmacologiche

11.1 Proprietà farmacodinamiche

Classe ATC: J05AB11 (Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi inhibori di transcriptasi inversa)

Meccanismo d’azione: Il valaciclovir è un estere dell’aciclovir e della L-valina. Dopo somministrazione orale, viene rapidamente e completamente convertito in aciclovir e valina per idrolisi enzimatica mediata da esterasi presenti nell’organismo (principalmente nel fegato e nell’intestino).

L’aciclovir è un analogo nucleosidico sintetico dell’guanosina. Attivo in vitro contro Herpes Simplex tipo 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Virus Epstein-Barr (EBV) e Virus Herpes Umano 6 (HHV-6).

Meccanismo molecolare:

1. Penetrazione nelle cellule infette
2. Fosforilazione selettiva a opera della timidina chinasi virale (TK) in aciclovir monofosfato
3. Conversione successiva in aciclovir trifosfato (ACV-TP) da parte di chinasi cellulari
4. Incorporazione nel DNA virale in corso di sintesi
5. Inibizione della DNA polimerasi virale e terminazione della catena di DNA (assenza gruppo 3′-OH)

L’affinità dell’aciclovir trifosfato per la DNA polimerasi virale è circa 100 volte superiore rispetto alla polimerasi cellulare, garantendo selettività d’azione elevata.

11.2 Proprietà farmacocinetiche

Biodisponibilità: Il valaciclovir aumenta significativamente la biodisponibilità dell’aciclovir rispetto alla somministrazione orale di aciclovir puro. Dopo somministrazione di 1000 mg di valaciclovir, la biodisponibilità di aciclovir è del 54% contro il 15-20% dell’aciclovir orale. La Cmax dell’aciclovir è aumentata di 3-5 volte.

Assorbimento: Rapido e completo. Tmax aciclovir: 1,5-2 ore post-somministrazione.

Distribuzione: Legame proteico dell’aciclovir: 9-33%. Volume di distribuzione dell’aciclovir: 0,6-0,8 l/kg. Il valaciclovir attraversa la barriera ematoencefalica con concentrazioni liquorali pari al 50% delle concentrazioni plasmatiche.

Metabolismo: Conversione presistemica e sistemica in aciclovir (circa 88% della dose) e valina. L’aciclovir viene metabolizzato minimamente (meno del 10%) ad aciclovir 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG).

Eliminazione: Emivita dell’aciclovir: 2,5-3,3 ore nei soggetti con funzione renale normale; prolungata fino a 14 ore nell’insufficienza renale severa. Eliminazione renale: 60-90% della dose come aciclovir invariato, 10-20% come CMMG, 1% come 8-idrossi-aciclovir.

Cinetica in popolazioni speciali:

• Anziani: Riduzione clearance renale correlata all’età, aumento AUC del 20-40%
• Pazienti trapiantati: Riduzione clearance per interazione con immunosoppressori
• Pazienti HIV positivi: Farmacocinetica simile a soggetti sani

11.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità acuta e cronica non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo oltre quelli già noti dalla farmacologia clinica.

Valaciclovir è risultato negativo nei test di mutagenicità in vitro (Ames test, L5178Y mouse lymphoma assay) e in vivo (micronucleo del ratto). Analogamente, l’aciclovir è risultato non mutageno nei test standard.

Studi di carcinogenicità a 2 anni nel ratto e nel topo non hanno evidenziato aumento dell’incidenza di tumori correlato al trattamento con valaciclovir o aciclovir.

Studi di tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato teratogenicità o effetti tossici sullo sviluppo fetale a dosi fino a 400 mg/kg/die (esposizione 2 volte superiore a quella clinica per herpes zoster nel ratto).

12. Dati Farmaceutici

12.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Cellulosa microcristallina
• Crospovidone
• Povidone K90
• Magnesio stearato
• Silice colloidale anidra

Rivestimento:

• Ipromellosa
• Titanio diossido (E171)
• Macrogol 400
• Polisorbato 80
• Carnauba wax (cera)

12.2 Incompatibilità

Non applicabile (formulazione orale solida).

12.3 Durata di conservazione

3 anni dalla data di produzione.

Dopo prima apertura del contenitore: utilizzare entro 6 mesi.

12.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C o 30°C (secondo confezione specifica). Conservare nella confezione originale per proteggere dal calore e dall’umidità.

12.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC alluminio. Flaconi in polipropilene con chiusura a prova di bambino.

Confezioni da 10, 20, 42, 60 compresse.

12.6 Disposizioni particolari per lo smaltimento

Smaltire secondo le normative locali vigenti per i medicinali non utilizzati o scaduti. Non gettare i medicinali nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici.

13. Data dell’ultimo aggiornamento del testo

Ultimo aggiornamento: [Data corrente o specifica del foglio illustrativo]

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Informazioni aggiuntive per pazienti con Herpes Genitale Ricorrente

La terapia suppressiva con valaciclovir riduce il rischio di trasmissione sessuale dell’herpes genitale quando usata in combinazione con pratiche sessuali sicure. Studi clinici hanno dimostrato una riduzione del 48% del rischio di trasmissione in coppie discordanti (un partner infetto, l’altro non) quando il partner infetto assume 500 mg una volta al giorno.

Tuttavia, anche durante terapia suppressiva, il virus può essere shed asintomaticamente. Si raccomanda:

• Informare sempre il partner della condizione sierologica
• Utilizzare preservativi anche in assenza di lesioni visibili
• Evitare rapporti durante outbreak attivi
• Considerare terapia suppressiva continua se più di 6 recidive annue

Guida per pazienti sottoposti a trapianto d’organo (Profilassi CMV)

Il CMV rappresenta la principale causa di morbilità post-trapianto. La profilassi con valaciclovir 2 g quattro volte al giorno deve iniziarsi immediatamente dopo il trapianto, preferibilmente entro 72 ore, e continuarsi per 90 giorni (o fino a 6 mesi in trapianto di fegato ad alto rischio).

Monitoraggio richiesto:

• Emocromo settimanale (trombocitopenia indotta da CMV o farmaco)
• Creatinina sierica 2 volte/settimana (rischio nefrotossicità elevato per interazione con ciclosporina/tacrolimus)
• Livelli farmaci immunosoppressori (possibile interazione farmacocinetica)
• Sintomi neurologici (confusione, tremori)

In caso di mancata aderenza alla posologia 4 volte al giorno, il rischio di fallimento profilattico aumenta significativamente.

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica obbligatoria (RICETTA RR – ripetibile o RICETTA RMR – ripetibile per numero di volte o per periodo). Conservare il foglio illustrativo. Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.