TRENTAL 400 mg compresse rivestite con film

Foglietto Illustrativo

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• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

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1. Denominazione del medicinale

Trental 400 mg compresse rivestite con film

Pentossifillina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di pentossifillina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compresse rosa, oblonghe, biconvesse, rivestite con film.

4. Dati clinici

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trental è indicato nel trattamento delle malattie occlusive croniche dell’arteria periferica di stadi II e III secondo Fontaine (claudicatio intermittens a riposo e dolore), inclusi i casi di insufficienza cerebrovascolare cronica.

Specificatamente, il medicinale trova applicazione in:

• Arteriopatia obliterante cronica (AOC) degli arti inferiori
• Sindromi da ischemia acuta e cronica di origine arteriosclerotica, trombotica o embolica
• Angiopatie diabetiche (microangiopatie)
• Insufficienza cerebrovascolare cronica (discircolazione encefalica)
• Disturbi della circolazione retinica e dell’orecchio interno di origine vascolare
• Ulcerazioni trofiche e gangrena incipiente degli arti inferiori di origine arteriopatica

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti

La posologia usuale è di una compressa da 400 mg due o tre volte al giorno durante i pasti.

Il medicinale deve essere deglutito intero con una sufficiente quantità di liquido (circa 100 ml d’acqua) e non deve essere masticato o frantumato.

Condizione	Dosaggio standard	Durata del trattamento
Claudicatio intermittens (stadio II Fontaine)	400 mg x 2 volte/die	Minimo 8 settimane
Claudicatio a riposo (stadio III-IV Fontaine)	400 mg x 3 volte/die	Secondo giudizio medico
Insufficienza cerebrovascolare	400 mg x 2-3 volte/die	Cicli terapeutici ripetuti
Angiopatia diabetica	400 mg x 2 volte/die	Trattamento cronico

Popolazione pediatrica

Trental non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in questa popolazione.

Anziani

Nei pazienti anziani (>65 anni) non è necessario alcun aggiustamento posologico specifico, tuttavia si raccomanda cautela in presenza di compromissione renale o epatica.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata, la dose deve essere ridotta (ad esempio 400 mg una volta al giorno) e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta del 30-50% per evitare accumulo del metabolita attivo M1.

4.3 Controindicazioni

L’uso di Trental è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità alla pentossifillina, a metaboliti della xantina (teofillina, caffeina, teobromina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1
• Infarto miocardico acuto
• Emorragia cerebrale massiva (ictus emorragico acuto)
• Emorragie retiniche massive
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6)
• Grave aritmia cardiaca (es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare)
• Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg)
• Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Seguire attentamente le istruzioni mediche

Prima di iniziare il trattamento con Trental, il medico deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio nei seguenti casi:

• Pazienti con tendenza all’emorragia o in terapia con anticoagulanti (vedere sezione 4.5)
• Pazienti con ulcera peptica attiva o storia di emorragia gastrointestinale
• Pazienti con recente intervento chirurgico maggiore (rischio di sanguinamento)
• Pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere sezione 4.2)
• Pazienti con pressione arteriosa labile o tendenza all’ipotensione ortostatica

In caso di grave reazione allergica (angioedema, anafilassi), il trattamento deve essere immediatamente sospeso e deve essere instaurata terapia sintomatica adeguata.

La pentossifillina può teoricamente aumentare il rischio di sanguinamento nei pazienti con disturbi emorragici o in trattamento con farmaci che influenzano l’emostasi. Si raccomanda il monitoraggio regolare dei parametri di coagulazione.

Pazienti con malattie coronariche instabili devono essere trattati con cautela a causa del possibile effetto vasodilatatore periferico che può determinare “rubbing” coronarico.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaco/Classe	Effetto interazione	Raccomandazione
Anticoagulanti orali (Warfarin, Acenocumarolo)	Potenziazione dell’effetto anticoagulante; aumentato rischio emorragico	Monitoraggio stretto dell’INR; aggiustamento dose se necessario
Ant Piastrinici (Aspirina, Clopidogrel)	Sinergismo nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica	Valutazione rischio/beneficio; monitoraggio emorragico
Theofillina	Aumento concentrazioni plasmatiche di theofillina per competizione metabolica	Riduzione dose theofillina del 30%; monitoraggio livelli
Cimetidina	Inibizione metabolismo pentossifillina (aumento livelli ematici)	Possibile riduzione dose Trental
Antiipertensivi (ACE-inibitori, Beta-bloccanti, Diuretici)	Potenziazione effetto ipotensivo	Monitoraggio PA; possibile aggiustamento terapia antipertensiva
Antidiabetici orali/Insulina	Potenziazione effetto ipoglicemico (raro)	Monitoraggio glicemia
Ciprofloxacina, Erythromicina	Inibizione CYP1A2; aumento livelli pentossifillina	Cautela; possibile riduzione dose

Interazioni farmacodinamiche: La pentossifillina può aumentare l’effetto di altri farmaci con attività sulla fibrinolisi o sulla fluidificazione del sangue.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati o dati limitati sull’uso di pentossifillina in donne gravide. Studi su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Tuttavia, per prudenza, l’uso di Trental durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non è noto se la pentossifillina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Studi su animali hanno dimostrato escrezione nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Trental.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della pentossifillina sulla fertilità umana. Studi preclinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

Trental può causare capogiri e vertigini specialmente all’inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari finché non è chiaro come il medicinale influenzi la loro capacità.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate per sistema-organo e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, mal di testa	Comune
	Vertigini, capogiri	Comune
	Agitazione, insonnia	Non comune
	Convulsioni	Raro
Disturbi gastrointestinali	Dispepsia, nausea	Comune
	Vomito, diarrea, dolore addominale	Comune
	Stomatite, costipazione	Non comune
Disturbi cardiaci	Tachicardia, palpitazioni	Non comune
	Angina pectoris, aritmie	Raro
Disturbi vascolari	Ipotensione, ortostatica e non	Comune
	Flush, congestione vascolare	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea	Non comune
	Angioedema, orticaria	Raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, anafilassi	Raro
Disturbi ematologici e linfatici	Trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi	Molto raro
Disturbi epatobiliari	Aumento transaminasi, epatite colestatica	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (specialmente in pazienti diabetici)	Non comune
Disturbi psichiatrici	Ansia, confusione	Raro
Disturbi oculari	Disturbi della visione, emorragia retinica	Raro
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Dispnea, epistassi	Raro
Infezioni e infestazioni	Sepsi (in caso di agranulocitosi)	Molto raro

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Invitano gli operatori sanitari a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio: agitazione, sonnolenza, vertigini, tachicardia, ipotensione grave, aritmie, nausea, vomito, febbre, areflexia, convulsioni, perdita di coscienza.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda trattamento sintomatico e di supporto. Può essere utile il lavaggio gastrico entro 4 ore dall’ingestione. La dialisi ematica è inefficace per rimuovere la pentossifillina, mentre l’emoperfusione con carbone attivo può essere considerata in casi gravi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Altri farmaci antitrombotici – Agenti emorreologici.

Codice ATC: B01AC.

La pentossifillina è un derivato della xantina con proprietà emorreologiche. Il meccanismo d’azione è multifattoriale:

1. Effetto sui globuli rossi: Aumenta la deformabilità della membrana eritrocitaria riducendo la viscosità plasmatica e migliorando la fluidità del sangue. Ciò facilita il passaggio degli eritrociti attraverso i capillari stenotici.
2. Effetto sui leucociti: Riduce l’adesività dei leucociti all’endotelio vasale e ne diminuisce l’attivazione, riducendo il danno da ischemia/riperfusione.
3. Effetto piastrinico: Inibisce l’aggregazione piastrinica attraverso l’aumento della cAMP intracellulare e la riduzione della liberazione di trombossano A2 e fattore di attivazione piastrinica (PAF).
4. Effetti sul sistema della coagulazione: Riduce i livelli di fibrinogeno e aumenta l’attività del plasminogeno tissutale, favorendo la fibrinolisi.
5. Effetto vascolare: Antagonista competitivo non selettivo dei recettori dell’adenosina (A1 e A2), produce vasodilatazione soprattutto a livello dei vasi muscolari, migliorando la perfusione tissutale. Non induce tuttavia “steal” coronarico significativo a dosi terapeutiche.
6. Effetti metabolici: Migliora l’utilizzazione dell’ossigeno a livello tissutale ischemico, incrementa il flusso ossigenato agli arti ischemici e favorisce la glicolisi anaerobia nelle cellule muscolari.

L’effetto clinico si manifesta con aumento della distanza di percorrenza senza dolore (free walking distance) nei pazienti con claudicatio intermittens, riduzione dei sintomi ischemici a riposo e miglioramento dei parametri emodinamici periferici (aumento indice caviglia-brachiale).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della pentossifillina è limitata (circa 20-30%) a causa dell’effetto di primo passaggio epatico estensivo. Il tempo di picco plasmatico (Tmax) è di circa 1-2 ore dopo somministrazione orale. L’assorbimento non è influenzato significativamente dal cibo, sebbene l’assunzione durante i pasti possa ridurre lievemente la velocità di assorbimento.

Distribuzione

La pentossifillina si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il volume di distribuzione (Vd) è di circa 0.6-0.7 L/kg. L’affinità per le proteine plasmatiche è del 40-50%. La penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica è limitata ma sufficiente per esercitare effetti terapeutici a livello cerebrale.

Biotrasformazione

La pentossifillina subisce un metabolismo estensivo a livello epatico e eritrocitario attraverso demetilazione e ossidazione. I metaboliti principali sono:

• Metabolita 1 (M1): 1-(5-idrossiesil)-3-metil-7-dietil-xantina (lisofilina) – farmacologicamente attivo
• Metabolita 4 (M4): 1-(5-carbossipentil)-3-metil-7-dietil-xantina – attivo
• Metabolita 5 (M5): 1-(3-carbossipropil)-3-metil-7-dietil-xantina – inattivo

L’emivita della pentossifillina è breve (0.4-0.8 ore), mentre quella del metabolita attivo M1 è più lunga (1-1.6 ore).

Eliminazione

L’eliminazione avviene principalmente per via renale sotto forma di metaboliti (circa 95%). Solo l’1-2% viene eliminato immodificato con le urine. La clearance totale è di circa 6-10 L/h.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina ridotta, l’eliminazione del metabolita attivo M1 è rallentata, con aumento dell’emivita fino a 4-5 ore, richiedendo aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica

L’insufficienza epatica riduce il metabolismo di primo passaggio e aumenta la biodisponibilità sistemica della pentossifillina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità acuta hanno evidenziato bassa tossicità acuta (DL50 > 2000 mg/kg nel topo e ratto per via orale).

Negli studi di tossicità subcronica e cronica su roditori e cani, a dosi elevate si sono osservati: aumento di volume gastrico, iperplasia della mucosa gastrica, aumento del peso del fegato, alterazioni ematologiche (aumento piastrine, fibrinogeno).

Studi di genotossicità (Ames test, aberrazioni cromosomiche, test del micronucleo) non hanno evidenziato potenziale genotossico.

Studi di carcinogenicità a lungo termine (2 anni) su ratto e topo non hanno evidenziato aumento dell’incidenza di tumori correlati al trattamento.

Studi sulla fertilità e riproduzione non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per la riproduzione a dosi non maternamente tossiche.

6. Dati farmaceutici

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Amido di mais
• Povidone K30
• Magnesio stearato
• Talco

Rivestimento:

• Ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa)
• Macrogol 400
• Macrogol 6000
• Idrossido di ferro rosso (E172)
• Diossido di titanio (E171)
• Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal calore e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC alluminio.
Confezioni da 20, 30, 50, 60, 100 compresse rivestite con film.

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione speciale. Ogni compressa deve essere deglutita intera con acqua.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SANOFI S.r.l.
Via Valcava, 6
20040 Ciserano (BG)
Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 0204760XX (20 compresse)
AIC n. 020476011 (30 compresse)
AIC n. 020476023 (60 compresse)

9. Data della prima autorizzazione all’immissione in commercio/Data del rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: [data storica]
Ultimo rinnovo: [data recente]

10. Data di revisione del testo

Novembre 2023

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Per informazioni aggiornate su questo medicinale, rivolgersi al rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o visitare il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it.