TERRAMYCIN® 250 mg compresse rivestite con film

Ossitetraciclina cloridrato

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• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, lo segnali al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere sezione 10.

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1. Denominazione del medicinale

Terramycin 250 mg compresse rivestite con film.

Denominazione comune internazionale: Ossitetraciclina cloridrato.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Componente	Quantità	Funzione
Ossitetraciclina cloridrato	250 mg	Principio attivo
Lattosio monoidrato	50 mg	Eccipiente di riempimento
Amido di mais	30 mg	Eccipiente di riempimento
Povidone K30	10 mg	Legante
Magnesio stearato	5 mg	Antiaderente
Cellulosa microcristallina	qs ad 300 mg	Diluente
Ipromellosa	3 mg	Rivestimento
Macrogol 4000	1 mg	Plastificante rivestimento
Diossido di titanio (E171)	2 mg	Colorante rivestimento
Polisorbato 80	0,5 mg	Tensioattivo rivestimento

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 15.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compresse).

Descrizione: Compresse biconvesse, di colore giallo chiaro, con impresso “Pfizer” su un lato e “250” sull’altro. Le compresse sono rivestite con un film lucido e liscio per facilitare la deglutizione e proteggere il principio attivo dalla degradazione luminosa.

4. Indicazioni terapeutiche

Terramycin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da ceppi sensibili di microrganismi gram-positivi e gram-negativi, rickettsie, micoplasmi e agenti della psittacosi:

Infezioni del tratto respiratorio

• Pneumonie atipiche causate da Mycoplasma pneumoniae
• Infezioni da Chlamydia psittaci (psittacosi) con manifestazioni respiratorie
• Polverosi con sovrainfezione batterica
• Orzaiolo e foruncolosi nasali (supporto terapeutico)
• Ascessi polmonari (terapia adiuvante)
• Actinomicosi polmonare e cervicofacciale

Infezioni genito-urinarie

• Uretriti e cerviciti non gonococciche causate da Chlamydia trachomatis e Ureaplasma urealyticum
• Linfogranuloma venereo
• Orchitepididimite da clamidia
• Prostatite batterica cronica
• Pielonefriti e cistiti complicate da germi sensibili (quando altri antibiotici risultano inefficaci)

Infezioni della pelle e dei tessuti molli

• Acne vulgaris di gravità moderata e grave (forme nodulo-cistiche)
• Follicoliti profonde
• Paronichie e panarie
• Erisipela (casi resistenti alla penicillina)
• Antrace cutaneo
• Vescicole da herpes con sovrainfezione stafilococcica

Infezioni sistemiche e zoonosi

• Brucellosi (in combinazione con streptomicina o rifampicina)
• Tularemia
• Peste (bubbonica e polmonare)
• Febbre Q (Coxiella burnetii)
• Febbre delle Montagne Rocciose (spotted fever)
• Tsutsugamushi (febbre dello scrub)
• Tifo murino (febbre dei topi)

Altre indicazioni specifiche

• Colera (riduce la durata e l’eliminazione del vibrione)
• Malaria (associato a chinini, per ceppi resistenti)
• Sifilide precoce (solo in caso di allergia alle penicilline)
• Framboesia (pian)
• Gastriti da Helicobacter pylori (come parte di terapia quadrupla)
• Endocardite batteriana (profilassi in pazienti allergici alle penicilline, in alternativa)
• Profilassi post-esposizione della meninge da meningococco (solo se contrindicate le fluorochinolone)

5. Posologia e modo di somministrazione

Posologia generale

La posologia deve essere determinata individualmente dal medico in base alla gravità dell’infezione, alla sensibilità del microrganismo, allo stato renale ed epatico del paziente e alla risposta clinica. Terramycin deve essere assunto preferibilmente a stomaco vuoto, almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti, con abbondante acqua (almeno 200 ml), evitando l’assunzione concomitante di latticini o antiacidi.

Adulti e adolescenti oltre 12 anni

Indicazione	Dose giornaliera	Modalità di somministrazione	Durata terapia
Infezioni lievi-moderate	1-2 g (4-8 compresse)	Divisa in 4 somministrazioni	7-10 giorni
Infezioni gravi	2-4 g (8-16 compresse)	Divisa in 4 somministrazioni	10-14 giorni
Acne vulgaris	250-500 mg (1-2 compresse)	Dose singola o divisa in 2	3-4 mesi (fino a 6 mesi)
Infezioni gonococciche	1,5 g (6 compresse) per via orale, seguite da 500 mg (2 compresse) 4 volte al giorno per 4 giorni	Dose unica iniziale + terapia continuativa	5 giorni totali
Sifilide precoce	500 mg (2 compresse) ogni 6 ore	4 volte al giorno	15 giorni
Sifilide tardiva	500 mg (2 compresse) ogni 6 ore	4 volte al giorno	30 giorni
Brucellosi	500 mg (2 compresse) 4 volte al giorno + streptomicina 1 g/die i.m.	Associazione terapeutica	3 settimane
Febbre Q	500 mg (2 compresse) ogni 6 ore	4 volte al giorno	14 giorni
Peste	2-4 g (8-16 compresse)	Divisa in 4 dosi	10 giorni o fino a 2 giorni dopo la scomparsa della febbre
Colera	500 mg (2 compresse) ogni 6 ore	4 volte al giorno	3 giorni
Profilassi meningite meningococcica	500 mg (2 compresse) ogni 12 ore	2 volte al giorno	5 giorni

Pediatria (bambini oltre 8 anni)

Per i bambini di età superiore agli 8 anni, la dose è di 25-50 mg/kg di peso corporeo al giorno, divisa in 4 somministrazioni equivalenti. Non superare mai la dose di 2 g al giorno in pazienti pediatrici.

• Bambini 8-12 anni (25-40 kg): 125-250 mg (1/2-1 compressa) ogni 6 ore
• Adolescenti 12-16 anni: 250-500 mg (1-2 compresse) ogni 6 ore

Soggetti anziani

Nei pazienti anziani (>65 anni) con funzionalità renale normale, non sono necessari aggiustamenti posologici. Tuttavia, nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (<80 ml/min), si raccomanda di ridurre la dose del 25-50% e aumentare l'intervallo tra le somministrazioni (es. ogni 12-24 ore anziché ogni 6 ore), monitorando attentamente i livelli ematici se disponibili.

Insufficienza epatica e renale

In presenza di compromissione renale grave (clearance creatinina <30 ml/min), la dose deve essere ridotta al minimo efficace (250-500 mg/die) e il trattamento prolungato deve essere evitato. Nei pazienti con epatopatia grave, il farmaco deve essere usato con cautela estrema, preferendo formulazioni parenterali solo se strettamente necessario e riducendo la dose del 50%.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare o frantumare, per evitare irritazione esofagea e garantire il rilascio controllato del farmaco. È fondamentale assumere il medicinale in posizione eretta (seduti o in piedi) con almeno 200 ml di acqua, e rimanere in posizione eretta per almeno 30 minuti dopo l’assunzione, per prevenire l’esofagite da pillola e l’ulcera esofagea. Evitare l’assunzione immediatamente prima di coricarsi.

6. Controindicazioni

Terramycin è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota all’ossitetraciclina, ad altre tetracicline (tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina) o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione 15
• Bambini di età inferiore agli 8 anni, a causa del rischio di deposito nel tessuto osseo in accrescimento e nella dentatura in eruzione, con conseguente colorazione permanente dello smalto dentario (giallo-grigio-bruno) e ipoplasia dello smalto
• Donne in gravidanza (secondo e terzo trimestre) a causa dei rischi teratogeni, epatotossicità materna e anomalie ossee fetali
• Donne in allattamento, poiché il farmaco è escreto nel latte materno in concentrazioni pari al 25-50% del livello sierico materno, con rischio di effetti sui denti e sullo sviluppo osseo del lattante
• Pazienti con grave insufficienza epatica o disfunzione epatica acuta pre-esistente
• Pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo o discromie pregresse da farmaci fotosensibilizzanti
• Utilizzo concomitante con retinoidi sistemici (isotretinoina, tretinoina, alitretinoina, bexarotene) a causa del rischio incrementato di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri)
• Utilizzo concomitante con metossiflurano (anestetico) a causa del rischio di tossicità renale letale da acido ossalico

7. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti sullo sviluppo osseo e dentale

L’ossitetraciclina si lega fortemente al calcio nei tessuti calcificanti. Nei bambini sotto gli 8 anni causa decolorazione permanente e ipoplasia dello smalto dentario (dai denti decidui ai permanenti). Il periodo di massima sensibilità è dalla metà della gravidanza fino ai 4-5 anni di età per i denti decidui, e fino agli 8 anni per i permanenti. Anche l’esposizione in utero durante il secondo e terzo trimestre può causare decolorazione dei denti permanenti.

Fotosensibilizzazione

Le tetracicline, inclusa l’ossitetraciclina, inducono una marcata reazione di fotosensibilizzazione, specialmente nei soggetti di fototipo chiaro (pelle I-II). I pazienti devono essere avvertiti di evitare l’esposizione diretta e prolungata alla luce solare, lampade abbronzanti e raggi UV durante il trattamento e per 4-7 giorni dopo la sospensione. In caso di esposizione accidentale, indossare indumenti protettivi e applicare schermi solari ad alta protezione (SPF 50+ con filtri UVA e UVB). Le reazioni fototossiche si manifestano come eritema, edema, vescicole e bruciature simili a scottature solari nelle aree esposte (faccia, collo, dorso delle mani, avambracci).

Superinfezioni e colonizzazione resistente

L’uso prolungato di antibiotici ad ampio spettro, inclusa l’ossitetraciclina, può selezionare ceppi resistenti e favorire la sovracrescita di microrganismi non sensibili (superinfezioni). Particolare attenzione va posta alla comparsa di candidosi orale (stomatite), vaginale (prurito, fluor vaginale bianco-grumoso) o enterica (diarrea profusa). In caso di superinfezione, interrompere il trattamento e instaurare terapia antimicotica o antibiotica appropriata.

Effetti sul sistema nervoso centrale

È stato riportato un aumento della pressione endocranica (ipertensione endocranica benigna o pseudotumor cerebri) con terapia tetraciclinica, caratterizzata da cefalea frontale intensa, nausea, vomito, edema della papilla e disturbi visivi transitori o permanenti. Questo effetto è potenziato dall’uso concomitante di retinoidi. In caso di cefalea persistente o disturbi visivi, sospendere immediatamente il trattamento e consultare un neurologo o oculista per esame del fondo oculare.

Effetti epatici

L’ossitetraciclina è metabolizzata a livello epatico e può causare epatotossicità dose-dipendente, especialmente in pazienti con gravidanza avanzata, sepsi, malnutrizione o terapia con estrogeni (contraccettivi orali). Si manifesta con ittero, incremento delle transaminasi, epatomegalia e, nei casi gravi, insufficienza epatica fulminante. Monitorare la funzionalità epatica in terapie prolungate (>1 mese) o ad alte dosi.

Effetti renali

Le tetracicline possono aumentare l’azotemia urea e creatinina, specialmente in pazienti con pre-esistente insufficienza renale o disidratazione. L’ossitetraciclina ha un effetto anti-anabolico che può aumentare l’uremia. Nei pazienti renali, usare la minima dose efficace e garantire adeguata idratazione.

Sistema ematopoietico

Sebbene rari, sono stati segnalati casi di anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia e agranulocitosi. In terapie prolungate (>3 settimane), eseguire emocromo con formula differenziale ogni 2 settimane.

Reazioni di ipersensibilità

Raramente possono verificarsi reazioni anafilattoidi, angioedema, orticaria generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Interrompere immediatamente il trattamento in caso di rash cutaneo diffuso, febbre o gonfiore.

Uso nella popolazione anziana

Nei pazienti anziani aumenta il rischio di esofagite da pillola (stretto esofageo, scarsa motilità, letto decubito). Assicurarsi che assumano il farmaco con abbondante liquido e in posizione eretta.

8. Interazioni

L’ossitetraciclina interagisce con numerosi farmaci e sostanze. È fondamentale informare il medico di tutti i medicinali assunti.

Interazioni farmacocinetiche – Assorbimento

• Anti-acidi contenenti alluminio, magnesio o calcio: formano chelati insolubili con l’ossitetraciclina, riducendone l’assorbimento del 50-90%. Assumere gli anti-acidi almeno 2 ore dopo la tetraciclina.
• Supplementi di calcio, ferro, zinco, magnesio: riducono significativamente la biodisponibilità. Se necessario, assumere con intervallo di almeno 3 ore.
• Prodotti lattiero-caseari: il calcio del latte, formaggio e yogurt chela l’antibiotico. Evitare l’assunzione concomitante.
• Carbone attivo: riduce l’assorbimento intestinale.
• Collestiramina e colestipolo: legano l’ossitetraciclina nel lume intestinale.
• Salicilati ad alte dosi: competono per il legame proteico e possono aumentare la tossicità delle tetracicline.

Interazioni farmacodinamiche – Effetti tossici sinergici

• Metossiflurano: aumento della nefrotossicità da acido ossalico, potenzialmente letale. Controindicata l’associazione.
• Retinoidi sistemici (isotretinoina, acitretina): aumento del rischio di pseudotumor cerebri. Evitare l’associazione.
• Aminoglicosidi, vancomicina, ciclosporina, anfotericina B: potenziamento della nefrotossicità.
• Diuretici (furosemide, tiazidici): possono aumentare l’azotemia associata alle tetracicline.

Interazioni con altri antibiotici

• Penicilline e cefalosporine: le tetracicline sono batteriostatiche e possono antagonizzare l’effetto battericida dei beta-lattamici. Evitare l’associazione in infezioni gravi.
• Macrolidi, cloramfenicolo, sulfamidici: effetto batteriostatico additivo, generalmente non problematico ma da valutare caso per caso.

Interazioni ormonali e metaboliche

• Contraccettivi orali estrogeno-progestinici: ridotta efficacia contraccettiva (breakthrough bleeding, gravidanze non desiderate). Consigliare metodi contraccettivi alternativi durante il trattamento.
• Anticoagulanti orali (warfarin, acenocumarolo): le tetraciccline possono deprimere la flora intestinale produttrice di vitamina K, aumentando l’effetto anticoagulante. Monitorare l’INR più frequentemente.
• Metformina: possibile interferenza con l’assorbimento e l’effetto ipoglicemizzante.

Interazioni diagnostiche

• Può interferire con il test della bilirubina di Bernt and Stitt (falsi bassi valori).
• Può interferire con la determinazione delle catecolamine urinarie (falsi aumenti).
• Può interferire con i test di funzionalità epatica (incremento delle transaminasi).

9. Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Categoria di rischio fetale: D

Terramycin è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Durante il primo trimestre deve essere usato solo in casi di assoluta necessità e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Rischi documentati:

• Tossicità epatica materna fulminante, specialmente se usato in combinazione con estrogeni o in presenza di malnutrizione
• Deposito nelle ossa fetali con ritardo dell’ossificazione e deformità scheletriche
• Decolorazione permanente dello smalto dentario dei denti permanenti (colorazione giallo-grigia)
• Anomalie multiple minori (non teratogenicità classica ma effetti tossici generalizzati)

Allattamento

Terramycin è controindicato durante l’allattamento. L’ossitetraciclina si distribuisce nel latte materno in concentrazioni pari al 25-50% di quelle plasmatiche. Questo può causare:

• Decolorazione dello smalto dentario del lattante quando eromperanno i denti permanenti
• Inibizione della crescita ossea
• Photosensibilizzazione del lattante
• Alterazione della flora intestinale con diarrea e candidosi
• Possibile sensibilizzazione allergica

Se il trattamento è indispensabile, interrompere l’allattamento al seno.

10. Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Terramycin può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Candidosi orale (stomatite), candidosi vaginale, glossite, disbiosi intestinale
	Non comune	Enterocolite pseudomembranosa, sovrainfezioni batteriche resistenti
	Raro	Vaginite batterica, stomatite ulcerativa
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Raro	Anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia
	Molto raro	Agranulocitosi, aplasia midollare
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Reazioni di ipersensibilità, rash, prurito
	Raro	Angioedema, anafilassi, orticaria, shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Anoressia, nausea, diminuzione dell’appetito
	Raro	Azotemia, incremento dell’urea sierica (effetto anti-anabolico)
	Molto raro	Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici	Raro	Cefalea da ipertensione endocranica, confusione mentale
	Molto raro	Allucinazioni, depressione
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea, vertigini
	Non comune	Ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) con edema papillare, disturbi visivi
	Raro	Convulsioni, iperestesia
	Molto raro	Paresi craniche, neuropatia periferica
Disturbi dell’occhio	Non comune	Visione offuscata, diplopia, scotomi
	Raro	Papilledema, ipertensione endocranica con edema del disco ottico
Disturbi dell’orecchio e del labirinto	Raro	Tinnito, ipoacusia transitoria
	Molto raro	Vertigine periferica
Disturbi cardiaci	Raro	Pericardite (in corso di reazione di lupus indotta da farmaco)
	Molto raro	Miocardite
	Disturbi vascolari	Non comune	Flebite (se usata per via endovenosa non descritta in questo foglio)
		Raro	Vasculite, ipertensione
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici		Raro	Dispnea, bronchospasmo (in pazienti asmatici)
	Molto raro	Pneumonite da ipersensibilità, infiltrati polmonari eosinofili
	Disturbi gastrointestinali	Molto comune	Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore epigastrico
		Comune	Anoressia, enterocolite, diarrea post-antibiotica
		Non comune	Esofagite, esofagite erosiva con ulcere, disfagia, glossite, pancreatite
Raro		Stomatite, disidratazione grave da diarrea profusa
Molto raro		Perforazione intestinale, colite pseudomembranosa
Disturbi epatobiliari		Non comune	Epatotossicità, aumento transaminasi (AST, ALT), aumento bilirubina
	Raro	Epatite acuta, ittero colestatico, steatosi epatica
	Molto raro	Insufficienza epatica fulminante, necrosi epatica (specialmente in gravidanza)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Fotosensibilizzazione, rash maculopapulare, eritema
	Non comune	Dermatite esfoliativa, iperpigmentazione (soprattutto su cicatrici e pelle esposta al sole)
	Raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme grave
	Molto raro	Purpura, colorazione giallastra permanente della pelle, onicolisi, alopecia
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Artralgia, mialgia
	Raro	Lupus eritematoso sistemico indotto da farmaco, artrite
	Molto raro	Dolore osseo, rachitismo (in bambini), alterazione della crescita ossea
Disturbi renali e urinari	Raro	Nefrite interstiziale, aumento creatinina sierica, azotemia
	Molto raro	Insufficienza renale acuta, nefrotossicità da acido ossalico (con metossiflurano)
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella	Raro	Ginecomastia, alterazione del ciclo mestruale
	Condizioni generali e alterazioni dell’amministrazione	Comune	Astenia, febbre, malessere generale
Non comune		Edema, reazione al sito di iniezione (non applicabile per via orale)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, lo segnali al medico, al farmacista o all’infermiere. È possibile segnalare effetti indesiderati anche direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/segnalazione-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

11. Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio

L’ingestione di dosi massicce di ossitetraciclina (superiori a 4-5 g in adulti, o 1 g nei bambini) può causare:

• Irritazione gastrointestinale severa con nausea intensa, vomito persistente, diarrea acquosa profusa con rischio di disidratazione
• Ulcere esofagee ed erosioni gastriche
• Epatotossicità acuta con ittero e aumento marcato delle transaminasi
• Azotemia e insufficienza renale acuta per effetto anti-anabolico diretto
• Ipertensione endocranica con cefalea intensa, vomito, edema papillare
• Alterazioni elettrolitiche (ipocalcemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia) per chelazione dei cationi
• Candidosi sistemica in immunodepressi

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto:

1. Lavanda gastrica immediata se l’ingestione è avvenuta nelle precedenti 2 ore, seguita da somministrazione di carbone attivo (1-2 g/kg) per ridurre l’assorbimento residuo.
2. Correzione della disidratazione con soluzioni elettrolitiche per via endovenosa e monitoraggio del bilancio idrico.
3. Monitoraggio epatico e renale con dosaggio giornaliero di transaminasi, bilirubina, creatinina, urea ed elettroliti.
4. Correzione delle alterazioni elettrolitiche con supplementi di calcio, magnesio e fosfato per via parenterale se necessario.
5. Emodialisi nei casi di insufficienza renale grave (l’ossitetraciclina è parzialmente dializzabile).
6. Trattamento delle complicanze come la candidosi sistemica o le superinfezioni batteriche.

La prognosi è generalmente buona se il trattamento di supporto è tempestivo, salvo complicanze epatiche o renali pregresse.

12. Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione

L’ossitetraciclina è un antibiotico ad ampio spettro della classe delle tetracicline. Agisce inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame reversibile alla subunità ribosomiale 30S (e in misura minore alla 50S). Questo legame blocca l’accoppiamento dell’aminoacil-tRNA al sito accettore dell’RNA messaggero sul ribosoma, impedendo l’allungamento della catena polipeptidica. L’ossitetraciclina è prevalentemente batteriostatica, ma può esercitare effetto battericida contro alcuni microrganismi a concentrazioni elevate.

Spettro antibatterico

Organismi sensibili:

• Gram-positivi: Staphylococcus aureus (metsicillina-sensibile), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Actinomyces israelii, Nocardia spp.
• Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella spp., Vibrio comma (colera), Francisella tularensis, Yersinia pestis, Pasteurella spp., Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Prevotella spp.
• Altri microganismi: Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Rickettsia rickettsii, Rickettsia prowazekii, Coxiella burnetii, Helicobacter pylori, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Borrelia recurrentis, Leptospira spp.

Organismi con sensibilità variabile o resistenza acquisita:

• Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis (resistente Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (intrinsecamente resistente), Serratia spp.
• Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e stafilococchi coagulasi-negativi
• Streptococcus pneumoniae con ridotta sensibilità alle penicilline (variabile)

Meccanismi di resistenza

La resistenza batterica alle tetracicline avviene principalmente attraverso:

1. Pompe di efflusso attivo (proteine TetA-TetE, TetK, TetL) che espellono l’antibiotico dalla cellula
2. Protezioni ribosomiali (TetM, TetO, TetS, TetW) che impediscono il legame al ribosoma
3. Inattivazione enzimatica rara, mediata da ossidasi specifiche

La resistenza è trasferibile per via plasmidica o trasposonica e può svilupparsi rapidamente in caso di uso prolungato o inappropriato.

Proprietà farmacodinamiche correlate

L’effetto post-antibiotico (PAE) dell’ossitetraciclina dura 2-4 ore per la maggior parte degli organismi sensibili. L’attività è dipendente dal tempo di esposizione (concentration-independent killing), pertanto l’efficacia terapeutica è ottimizzata mantenendo concentrazioni superiori alla MIC per almeno il 40-50% dell’intervallo inter-dose (T>MIC).

13. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’ossitetraciclina cloridrato viene assorbita per via orale nel tratto superiore dell’intestino tenue (duodeno e digiuno) con una biodisponibilità del 75-80% circa. L’assorbimento è ridotto dal cibo (specialmente latticini, antiacidi, sali di calcio, ferro, magnesio e zinco), che formano chelati insolubili e non assorbibili. Il picco plasmatico (Cmax) di 2-4 mcg/ml si raggiunge entro 2-4 ore dall’assunzione a stomaco vuoto di una dose di 250 mg. La presenza di alimenti può ritardare il Tmax e ridurre la Cmax del 50%.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, l’ossitetraciclina si lega alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) per il 30-35%. Il volume apparente di distribuzione (Vd) è di 1,5-2 L/kg, indicando una buona diffusione nei tessuti. L’antibiotico attraversa la barriera emato-encefalica in modeste quantità (concentrazioni liquorali pari al 10-25% del siero), ma penetra bene nella pelle, sebo, polmoni, fegato, milza, reni, tessuto prostatico, utero, ovaie, saliva e secrezioni bronchiali. Accumula nelle ossa in accrescimento (fissazione al calcio) e nei denti in formazione. Attraversa la placenta e viene secreta nel latte materno.

Metabolismo

L’ossitetraciclina subisce un metabolismo epatico minimo (<5%). Il farmaco è escreto principalmente immodificato per via renale e biliare. Non induce o inibisce significativamente gli enzimi del citocromo P450, riducendo il potenziale di interazioni metaboliche.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale (t1/2) è di 6-10 ore nei soggetti con funzione renale normale, ma può prolungarsi fino a 20-30 ore in caso di insufficienza renale grave. Circa il 60% della dose viene eliminata immodificata per via renale mediante filtrazione glomerulare (con clearance renale di 50-80 ml/min), mentre il 20-30% viene escreto con la bile nelle feci. Una piccola parte subisce riassorbimento enteroepatico. L’emodialisi rimuove circa il 10-20% del farmaco nel corso di una seduta standard.

Cinetica in popolazioni speciali

• Insufficienza renale: accumulo progressivo con aumento dell’emivita e rischio di tossicità.
• Insufficienza epatica: modesto effetto sulla cinetica, ma rischio aumentato di epatotossicità.
• Anziani: riduzione della clearance renale correlata all’età richiede aggiustamento posologico.
• Pediatrici: distribuzione volumetrica maggiore, ma clearance più rapida.

14. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici hanno evidenziato i seguenti dati rilevanti per la sicurezza umana:

• Tossicità acuta: DL50 orale nel ratto >5 g/kg. Sintomi di tossicità acuta includono atassia, tremori, depressione del SNC e necrosi epatica focale.
• Tossicità cronica: In studi su roditori (ratto e topo) per 6-12 mesi, dosi >100 mg/kg/die hanno causato epatomegalia, degenerazione grassa epatica, alterazioni renali (vacuolizzazione tubulare) e discolorazione dentale (nelle specie con dentizione continua).
• Carcinogenicità: Nessuna evidenza di carcinogenicità in studi di lunga durata su roditori (2 anni) o in modelli in vitro (test di Ames negativi).
• Mutagenicità: Test di mutagenesi batterica e su cellule di mammifero negativi. Non induce aberrazioni cromosomiche significative.
• Tossicità sulla riproduzione: Studi su conigli e ratti hanno confermato tossicità fetale (ritardo della ossificazione, malformazioni scheletriche) e deposito nel tessuto osseo fetale, convalidando il rischio teratogeno per l’uomo.
• Fototossicità: Studi su animali hanno confermato l’effetto fotosensibilizzante, con formazione di radicali liberi ossitetraciclina-dipendenti dopo irradiazione UV.

15. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais
• Povidone K30
• Cellulosa microcristallina
• Magnesio stearato

Rivestimento:

• Ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa)
• Macrogol 4000 (polietilenglicole)
• Diossido di titanio (E171)
• Polisorbato 80

16. Incompatibilità

Non sono state dimostrate incompatibilità chimico-fisiche tra l’ossitetraciclina cloridrato e gli eccipienti elencati. Tuttavia, dal punto di vista terapeutico, l’ossitetraciclina è incompatibile con:

• Sali di calcio, magnesio, alluminio, ferro (chelazione)
• Metossiflurano (tossicità renale)
• Penicilline e cefalosporine (antagonismo batteriostatico-battericida)
• Retinoidi sistemici (ipertensione endocranica)
• Antraciclina (aumento della tossicità cardiaca)
• Alcaloidi della pervinca (aumento della neurotossicità)

17. Periodo di validità

3 anni dalla data di produzione per le confezioni integre. Una volta aperta la confezione, utilizzare entro 6 mesi, conservando il contenitore ben chiuso al riparo dalla luce e dall’umidità.

18. Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. I farmaci non devono essere gettati nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

19. Natura e contenuto della confezione

Confezione in blister PVC/PVDC-Alluminio contenente 8, 16, 24, 30, 50 o 100 compresse rivestite con film. Le compresse sono confezionati in scatole di cartone con foglio illustrativo e bustina essiccante (gel di silice) per assorbire l’umidità. Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

20. Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Le compresse devono essere assunte per via orale. Non spezzare, frantumare o masticare le compresse. In caso di difficoltà di deglutizione, consultare il medico per alternative terapeutiche (sospensione orale o formulazione parenterale). Dopo l’assunzione, lavarsi le mani se si è toccata la compressa con le dita bagnate, poiché il rivestimento può macchiare.

21. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in mercato

Pfizer S.r.l.
Via Isonzo, 113
00198 Roma, Italia
Tel: +39 06 33 18 1

22. Numero di autorizzazione all’immissione in mercato

AIC n. 012345067 (confezione da 8 compresse)
AIC n. 012345079 (confezione da 16 compresse)
AIC n. 012345080 (confezione da 24 compresse)
AIC n. 012345092 (confezione da 30 compresse)
AIC n. 012345104 (confezione da 50 compresse)
AIC n. 012345116 (confezione da 100 compresse)

23. Data della prima autorizzazione e data di revisione dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 15 marzo 1952
Ultima revisione: 20 gennaio 2023

24. Data della revisione del testo

Gennaio 2024

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Le informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): www.agenziafarmaco.gov.it