Foglio Illustrativo: Provera (Medrossiprogesterone Acetato)

1. Descrizione del Medicinale

Denominazione del principio attivo

Il principio attivo di Provera è il medrossiprogesterone acetato (MPA), un progestinico sintetico derivato dal 17α-idrossiprogesterone. Questo composto esercita attività progestinica pura, priva di effetti estrogenici o androgenici significativi a dosi terapeutiche standard.

Forma farmaceutica e confezioni

Provera è disponibile in compresse rivestite contenenti 5 mg, 10 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg di medrossiprogesterone acetato. Le compresse sono confezionate in blister di alluminio/PVC o simili materiali barriera.

Confezione	Contenuto	Principio attivo per compressa
Provera 5 mg	24 o 30 compresse	5 mg
Provera 10 mg	10, 30 o 60 compresse	10 mg
Provera 100 mg	20 o 30 compresse	100 mg
Provera 200 mg	30 compresse	200 mg
Provera 400 mg	30 compresse	400 mg

Eccipienti

La composizione delle compresse include: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone K-30, magnesio stearato, talco, ipromellosa, macrogol, biossido di titanio (E171) e altri coloranti per le diverse dosi.

Nota importante: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

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2. Indicazioni Terapeutiche

Provera trova impiego in diverse condizioni patologiche relative all’apparato genitale femminile e oncologico:

• Disturbi del ciclo mestruale: Amenorrea secondaria, oligomenorrea, ciclopatia disfunzionale con ipermenorrea o metrorragie disfunzionali
• Endometriosi: Trattamento sintomatico e soppressione delle lesioni endometriosiche
• Protezione endometriale: Prevenzione dell’iperplasia endometriale in donne in terapia estrogenica sostitutiva (opposizione progestinica)
• Tumori ormonodipendenti: Trattamento palliativo del carcinoma dell’endometrio in stadio avanzato o recidivante
• Carcinoma mammario: Terapia palliativa del carcinoma mammario metastatico in pazienti premenopausali e postmenopausali con recettori ormonali positivi
• Contracezione orale d’emergenza o di lungo termine: A dosi elevate, come terapia contraccettiva in casi particolari (uso off-label o secondo indicazioni nazionali specifiche)
• Sindrome premestruale severa: In casi selezionati resistenti ad altre terapie

Meccanismo d’azione

Il medrossiprogesterone acetato esercita il suo effetto legandosi ai recettori della progesterone, trasformando un endometrio estrogenizzato in endometrio secretivo, mantenendo la gravidanza, inibendo l’ovulazione a dosi sufficienti, e contrastando la proliferazione cellulare indotta dagli estrogeni in tessuti bersaglio come l’endometrio e il seno.

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3. Posologia e Modo di Somministrazione

La posologia di Provera varia significativamente a seconda dell’indicazione terapeutica. È fondamentale seguire le prescrizioni del medico curante senza modificare autonomamente dosi o durata del trattamento.

Posologia per indicazione

Indicazione	Dosaggio giornaliero	Durata del trattamento	Note
Amenorrea secondaria	10 mg	5-10 giorni consecutivi	Da assumere ogni giorno, preferibilmente alla stessa ora
Metrorragie disfunzionale	10 mg	5-10 giorni	Iniziare dal giorno 16-21 del ciclo
Endometriosi	10 mg (fino a 30 mg)	90 giorni consecutivi o ciclico	Dosaggio progressiveo secondo risposta clinica
Protezione endometriale in TOS	10 mg	Giorni 15-25 del ciclo o 14 giorni/mese	Da associare all’estrogeno
Carcinoma endometrio (palliativo)	200-400 mg	Continuo fino a progressione	Diviso in 2-4 somministrazioni
Carcinoma mammario metastatico	400-800 mg	Continuo	Dosi elevate richiedono monitoraggio costante

Modalità di assunzione

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, preferibilmente durante i pasti per ridurre eventuali disturbi gastrointestinali. Per le terapie cicliche (come la protezione endometriale), è essenziale rispettare scrupolosamente i giorni di assunzione stabiliti.

Istruzioni specifiche per diverse condizioni

Terapia ciclica per disturbi mestruali

Assumere 10 mg al giorno per 5-10 giorni, preferibilmente a partire dal giorno 16 del ciclo naturale (o dal giorno 11 se il ciclo è di 21 giorni). Il sanguinamento da privazione (mestruazione) dovrebbe verificarsi entro 3-7 giorni dalla sospensione del farmaco.

Terapia continua per endometriosi

Iniziare con 10 mg giornalieri. Se necessario, aumentare progressivamente fino a 20-30 mg al giorno. La terapia può proseguire per 6-9 mesi con monitoraggio della densità minerale ossea.

Terapia oncologica

Per il carcinoma endometriale, iniziare con 200 mg/die. Se dopo due mesi non si osserva risposta clinica o biochimica, aumentare a 400 mg/die. Per il carcinoma mammario, dosi fino a 1 g/die possono essere necessarie in casi refrattari.

Pazienti anziane

Nella terapia oncologica delle pazienti anziane, non sono richiesti aggiustamenti posologici specifici, ma è necessario un monitoraggio rigoroso degli effetti cardiovascolari e metabolici.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata, ridurre la dose del 50% e monitorare attentamente. Controindicato in insufficienza epatica grave. Per l’insufficienza renale, non sono necessari aggiustamenti per dosi standard, ma monitorare per accumulo a dosi elevate.

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4. Controindicazioni

L’uso di Provera è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Gravidanza accertata o presunta: Il medrossiprogesterone acetato può attraversare la barriera placentare ed esporre il feto a rischi
• Sanguinamento vaginale di origine non diagnosticata: Prima di iniziare la terapia, escludere patologie maligne o gravi alterazioni endometriali
• Trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare: Storia pregressa o trombosi in atto
• Patologia cerebrovascolare recente: Ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) nei 12 mesi precedenti
• Insufficienza epatica grave: Compromissione grave della funzionalità epatica o epatopatia attiva
• Carcinoma mammario noto o sospetto: Eccezione fatta per il trattamento palliativo del carcinoma mammario metastatico
• Carcinoma endometriale noto (non in trattamento): Tranne che nell’indicazione specifica terapeutica
• Porfria: Qualsiasi forma di porfria ereditaria
• Ipersensibilità: Nota ipersensibilità al medrossiprogesterone acetato o a qualsiasi eccipiente
• Malattie cardiovascolari severe non controllate: Ipertensione maligna, cardiopatia ischemica instabile

Avvertenza tromboembolica: Il rischio di eventi tromboembolici aumenta significativamente in presenza di fattori di rischio pregressi. Valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di prescrivere Provera a pazienti con storia familiare positiva per trombosi.

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5. Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Rischi cardiovascolari

Studi osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e eventi arteriosi (ictus, infarto miocardico) durante l’uso di progestinici, specialmente a dosi elevate o in combinazione con estrogeni. Questo rischio è maggiore nelle prime settimane di trattamento.

Fattori di rischio che richiedono valutazione approfondita:

• Età superiore ai 35 anni e tabagismo
• Obesità (IMC >30 kg/m²)
• Dislipidemia severa
• Diabete mellito con complicanze vascolari
• Ipertensione arteriosa non controllata
• Storia familiare di trombosi in età precoce
• Prolungata immobilizzazione o interventi chirurgici programmati

Monitoraggio ginecologico

Prima di iniziare la terapia con Provera per disturbi mestruali, eseguire:

1. Anamnesi ginecologica dettagliata
2. Esame obiettivo ginecologico con speculoscopia
3. Pap-test aggiornato (negli ultimi 12 mesi)
4. Ecografia transvaginale per valutare lo spessore endometriale
5. Eventuale isteroscopia o biopsia endometriale in caso di sospetta patologia

Effetti metabolici

Glucosio e diabete

Il medrossiprogesterone acetato può ridurre la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici o prediabetici, monitorare la glicemia capillare più frequentemente, specialmente nelle prime settimane di terapia. Potrebbe essere necessario aggiustare la terapia ipoglicemizzante.

Lipidi

A dosi elevate (>100 mg/die), può verificarsi alterazione del profilo lipidico con riduzione del colesterolo HDL e aumento del trigliceridi. Eseguire dosaggio lipidico basale e monitoraggio periodico.

Peso corporeo

Il guadagno ponderale è frequente, specialmente a dosi elevate. Monitorare il peso corporeo ogni 3 mesi.

Effetti sul sistema nervoso

Depressione: Sebbene rara, segnalare immediatamente al medico sintomi depressivi, alterazioni dell’umore o pensieri suicidi. Sospendere il trattamento se necessario.

Visione: Segnalare immediatamente perdita visiva improvvisa, diplopia, papilledema o emorragia retinica. Potrebbero essere segni di trombosi dei vasi retinici.

Effetti muscoloscheletrici

A dosi elevate e per trattamenti prolungati (>6 mesi), il medrossiprogesterone acetato può ridurre la densità minerale ossea (DMO) causando osteopenia o osteoporosi. Valutare la DMO basale in pazienti con fattori di rischio per osteoporosi (fumo, familiarità, amenorrea prolungata, uso cronico di corticosteroidi).

Altre precauzioni

• Malattie epatiche: Monitoraggio periodico delle transaminasi (ALT, AST) e della funzionalità epatica durante terapie prolungate
• Malattie renali: Monitoraggio della funzionalità renale a dosi elevate
• Asma: Usare con cautela nei pazienti asmatici, poiché i progestinici possono peggiorare la sintomatologia
• Epilessia: Possibile riduzione della soglia convulsivante; monitorare i livelli di anticonvulsivanti
• Lupus eritematoso sistemico: Usare con estrema cautela

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6. Interazioni

Il medrossiprogesterone acetato è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Farmaci che inducono o inibiscono questo enzima possono alterare le concentrazioni plasmatiche di Provera.

Interazioni farmacocinetiche

Classe di farmaci	Esempi	Effetto	Raccomandazione
Induttori enzimatici	Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni	Riduzione efficacia di Provera	Usare metodo contraccettivo aggiuntivo; aumentare dose se necessario
Inibitori enzimatici	Chetonazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, grapefruit	Aumento livelli di MPA	Monitorare effetti collaterali; possibile riduzione dose
Anticoagulanti orali	Warfarin, acenocumarolo	Variabilità INR	Monitoraggio frequente INR; aggiustamento dose anticoagulante
Immunosoppressori	Ciclosporina, tacrolimus	Aumento livelli immunosoppressori	Monitoraggio concentrazioni ematiche e funzionalità renale
Agenti ipoglicemizzanti	Metformina, insulina, sulfaniluree	possibile alterazione controllo glicemico	Monitoraggio glicemico ravvicinato

Interazioni farmacodinamiche

Bromocriptina

Il medrossiprogesterone acetato può ridurre l’efficacia della bromocriptina nell’inibizione della lattazione e nel trattamento dei prolattinomi.

Ciclosporina

Aumento del rischio di tossicità renale epatica a causa dell’interazione metabolica.

Tetracicline

Riduzione dell’efficacia contraccettiva a dosi contraccettive di progestinici (meccanismo legato all’alterazione della flora intestinale e riassorbimento enteroepatico).

Interazioni con esami di laboratorio

Il medrossiprogesterone acetato può interferire con:

• Dosaggio delle gonadotropine (FSH, LH) nel sangue
• Test di tolleranza al glucosio (riduzione della tolleranza)
• Test della funzione tiroidea (aumento della globulina legante la tiroxina, con possibile alterazione dei livelli totali di T3/T4)
• Esami citologici cervicali (alterazioni cellulari indotte dagli ormoni)

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7. Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Provera è controindicato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato effetti teratogeni e fetotossici a dosi elevate. Sebbene studi epidemiologici nell’uomo non abbiano evidenziato aumento significativo di malformazioni congenite con esposizione accidentale a progestinici durante la gravidanza, esiste il rischio teorico di mascolinizzazione del feto femmina se esposto a progestinici androgenizzanti durante il primo trimestre (il MPA ha minima attività androgenica, ma la cautela è necessaria).

Se si sospetta una gravidanza durante il trattamento, interrompere immediatamente la terapia e consultare il medico.

Allattamento

Il medrossiprogesterone acetato è escreto nel latte materno in piccole quantità (circa lo 0,1% della dose materna). A dosi terapeutiche standard (5-10 mg), non sono stati riportati effetti avversi significativi sui lattanti. Tuttavia, a dosi elevate (>100 mg), potrebbe verificarsi:

• Calo della produzione lattea
• Alterazione della composizione del latte
• Eventuali effetti metabolici sul neonato (teorici)

Decisione di prosecuzione dell’allattamento da prendere in considerazione dei benefici dell’allattamento e della necessità terapeutica materna.

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8. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Provera sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Tuttavia, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini o affaticamento, specialmente durante le prime settimane di trattamento o a seguito di aumenti posologici.

I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione finché non è stabilito il loro grado di tolleranza individuale al farmaco. In caso di vertigini, cefalea intensa o alterazioni visive, evitare di guidare veicoli o operare macchinari potenzialmente pericolosi.

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9. Effetti Indesiderati

La sicurezza di Provera è stata valutata in numerosi studi clinici. La frequenza degli effetti avversi è dose-dipendente e aumenta significativamente per dosi superiori a 200 mg/die.

Classificazione per frequenza

La terminologia utilizzata per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati è la seguente:

• Molto comune: ≥1/10
• Comune: ≥1/100 e <1/10
• Non comune: ≥1/1.000 e <1/100
• Raro: ≥1/10.000 e <1/1.000
• Molto raro: <1/10.000
• Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Elenco dettagliato degli effetti indesiderati

Sistema organo	Effetto indesiderato	Frequenza	Note
Sangue e sistema linfatico	Trombocitopenia	Raro	Peteccie, ecchimosi
	Eosinofilia	Raro
	Tromboembolia	Comune (dose-dipendente)	TVP, EP, trombosi arteriose
	Alterazioni della coagulazione	Non comune
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Raro	Prurito, rash, orticaria
	Angioedema	Molto raro	Gonfiore facciale, laringeo
	Anafilassi	Molto raro	Emergenza medica
Metabolismo e nutrizione	Aumento di peso	Molto comune	Fluidi e tessuto adiposo
	Edema periferico	Comune	Gonfiore caviglie
	Iperglicemia	Non comune	Specialmente in diabetici
	Alterazione lipidi	Non comune	Dosi elevate
Patologie psichiatriche	Alterazioni dell’umore	Comune	Depressione, irritabilità
	Insonnia	Non comune
Sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Vertigini	Comune
	Sonnolenza	Comune
	Accidente cerebrovascolare	Raro	Specialmente a dosi elevate
	Neuropatia ottica ischemica	Molto raro	Perdita visiva improvvisa
Occhio	Visione offuscata	Non comune
	Intolleranza a lenti a contatto	Non comune
Cuore	Tachicardia	Non comune
	Palpitazioni	Non comune
	Infarto miocardico	Raro	Fattori di rischio
Vasi	Varici	Non comune
	Ipertensione	Comune	Monitoraggio PA
Respiratorio	Dispnea	Non comune
	Riniti	Comune
	Epatizzazione polmonare (EM)	Raro	Complicanza tromboembolica
	Asma aggravata	Raro
Gastrointestinale	Nausea	Molto comune
	Dispepsia	Comune
	Stipsi	Comune
	Dolore addominale	Comune
	Flatulenza	Non comune
Epatico	Disfunzione epatica	Raro	AST/ALT aumentate
	Ittero colestatico	Molto raro
	Epatite	Molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Acne	Comune	Effetto androgeno-lieve
	Alopecia	Non comune
	Irsutismo	Non comune	Dosi elevate
	Purpura	Raro
Sistema muscoloscheletrico	Dolore alle ossa	Comune	Osteopenia
	Crampi muscolari	Comune
	Dolore lombare	Comune
	Osteoporosi	Non comune	Terapie prolungate
Reni e vie urinarie	Infezioni urinarie	Non comune
	Nicturia	Non comune
	Dismenorrea	Comune	Durante terapia
	Metrorragia	Comune	Sanguinamento irregolare
	Amenorrea	Molto comune	Effetto farmacologico atteso
	Secrezione mammaria	Non comune	Galattorrea
Generali	Astenia	Comune	Affaticamento
	Edema	Comune
	Dolore toracico	Non comune

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante per monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

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10. Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio letale con medrossiprogesterone acetato. I sintomi attesi in caso di ingestione accidentale o intenzionale di dosi elevate includono:

• Nausea e vomito
• Sonnolenza marcata
• Vertigini
• Dolore addominale
• Sanguinamento vaginale anomalo (spotting o emorragie)
• Edema periferico
• Alterazioni ematiche (rare)

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto:

1. Lavanda gastrica entro 1 ora dall’ingestione se il paziente è cosciente e cooperante
2. Carbone attivo per ridurre l’assorbimento intestinale
3. Monitoraggio dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, saturazione ossigeno)
4. Monitoraggio elettrolitico ed equilibrio acido-base
5. Trattamento sintomatico della nausea e del dolore
6. Monitoraggio ginecologico per eventuali sanguinamenti

In caso di ingestione massiva (>5 g), considerare il ricovero ospedaliero per osservazione medica.

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11. Conservazione

Condizioni di conservazione

Conservare il medicinale in un luogo asciutto, al riparo dalla luce diretta del sole, a temperatura non superiore ai 25°C. Tenere il blister nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità.

Scadenza

Non usare Provera dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato.

Smalling

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure aiuteranno a proteggere l’ambiente.

Stabilità dopo apertura

Una volta aperto il blister, utilizzare le compresse entro 6 mesi. Non conservare in contenitori alternativi (es. pilloliere) esposti a luce e umidità.

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12. Informazioni Farmacologiche Dettagliate

Proprietà farmacodinamiche

Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico della 17α-idrossiprogesterone con potente attività progestinica. Affinità recettoriale:

• Recettore della progesterone: elevata (agonista puro)
• Recettore degli androgeni: bassa (attività debole, circa il 5% del testosterone)
• Recettore estrogenico: trascurabile (nessun effetto agonista/antagonista significativo)
• Recettore dei glucocorticoidi: moderata (attività corticoide debole)

Cinetica

Assorbimento

Biodisponibilità orale circa 5-10% a causa dell’effetto di primo passaggio epatico. Cmax raggiunta entro 2-4 ore. Assorbimento aumentato quando assunto con cibo (pasto grasso).

Distribuzione

Legame proteico >90% (principalmente all’albumina). Volume di distribuzione approssimativamente 20-30 L/kg. Buona penetrazione tessutale, incluso il sistema nervoso centrale.

Metabolismo

Estensivo metabolismo epatico tramite CYP3A4. Formazione di metaboliti coniugati (solfati e glucuronidi) privi di attività progestinica significativa.

Eliminazione

Emivita plasmatica di 12-24 ore (dose-dipendente). Eliminazione renale (>50%) e fecale. Clearance ridotta nell’anziano e in insufficienza epatica.

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13. Dati Preclinici di Sicurezza

Studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta e cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla riproduzione non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo oltre a quelli già descritti nelle sezioni precedenti.

Studi su animali hanno mostrato che il medrossiprogesterone acetato, come altri progestinici, produce iperplasia endometriale e cambiamenti mammari benigni. A dosi molto elevate (molto superiori a quelle terapeutiche), sono stati osservati effetti androgeni minimi nei primati.

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14. Informazioni per gli Operatori Sanitari

Monitoraggio terapeutico

Per terapie oncologiche prolungate con dosi elevate (>400 mg/die), si raccomanda:

• Controlli clinici ogni 4-6 settimane
• Esami emocromo completo trimestrale
• Funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, GGT) ogni 3 mesi
• Profilo lipidico semestrale
• Densitometria ossea annuale per terapie >12 mesi
• Valutazione dello stato psichiatrico

Compatibilità farmaceutica

Non sono disponibili informazioni sulla compatibilità con altri medicinali. Non mescolare con altri farmaci nello stesso contenitore.

Sovrapposizione con altre formulazioni

Esistono formulazioni iniettabili di medrossiprogesterone acetato (Depo-Provera) con durata d’azione prolungata. Prestare attenzione a non sovrapporre le terapie somministrando contemporaneamente formulazioni orali e parentali, salvo specifica indicazione medica.

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15. Riferimenti Normativi e Aggiornamenti

Questo foglio illustrativo è stato approvato nell’ultima revisione: [data]

La versione aggiornata di questo foglio illustrativo è disponibile sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) o può essere richiesta al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Storico delle revisioni del foglio illustrativo

• Revisione 1.0: Approvazione iniziale
• Revisione 2.0: Aggiornamento sezione effetti indesiderati con nuovi dati post-marketing
• Revisione 3.0: Inserimento avvertenze su rischio cardiovascolare a dosi elevate
• Revisione 4.0: Aggiornamento interazioni con nuovi antiretrovirali

Per qualsiasi informazione su questo medicinale, contattare il medico, il farmacista o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.