Foglio Illustrativo: Informazioni per il paziente

Premarin 0,3 mg, 0,625 mg, 1,25 mg compresse rivestite con film
Premarin 0,625 mg/g crema vaginale

Estrogeni coniugati equini

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Che cos’è Premarin e a cosa serve

Premarin è un farmaco contenente estrogeni coniugati equini (conjugated equine estrogens, CEE), una miscela di estrogeni naturali ottenuta dalle urine di giumente gravide. Gli estrogeni sono ormoni sessuali femminili prodotti principalmente dalle ovaie, la cui sintesi diminuisce drasticamente durante la menopausa.

Il medicinale è indicato per:

• Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi da deficit estrogenico dovuti alla menopausa naturale o artificiale (indotta da intervento chirurgico o trattamenti oncologici), inclusi vampate di calore intense, sudorazione notturna e disturbi del sonno, secchezza vaginale, prurito vulvare e dispareunia
• Prevenzione dell’osteoporosi post-menopausica nelle donne a rischio elevato di fratture, quando non sono adatti altri trattamenti non ormonali
• Trattamento palliativo del carcinoma mammario inoperabile (forme selezionate con recettori ormonali positivi) nell’uomo e nella donna
• Trattamento palliativo del carcinoma prostatico inoperabile nell’uomo
• Prevenzione e trattamento delle atrofie vulvari e vaginali
• Trattamento dell’amenorrea primaria dovuta a ipoplasia o agenesia ovarica (sindrome di Turner)
• Trattamento delle emorragie uterine disfunzionali causate da squilibrio ormonale (in combinazione con progestinici)

Come agisce il farmaco

Gli estrogeni coniugati agiscono legandosi ai recettori estrogenici specifici presenti nell’ipotalamo, ipofisi, apparato genitale femminile, ossa, fegato e altri tessuti target. L’attività farmacologica si esplica attraverso:

1. Modulazione della termoregolazione ipotalamica (riduzione delle vampate di calore)
2. Stimolazione della proliferazione dell’endometrio e ripristino dell’integrità delle mucose vaginali
3. Inibizione dell’attività osteoclastica e riduzione del riassorbimento osseo (protezione della massa ossea)
4. Modulazione negativa della secrezione di FSH (ormone follicolo-stimolante) e LH (ormone luteinizzante) a livello ipofisario
5. Effetti antitumorali citostatici su tessuti target sensibili agli estrogeni (neoplasie ormono-dipendenti)

Cosa deve sapere prima di prendere Premarin

Controindicazioni

Non deve assumere Premarin se presenta una delle seguenti condizioni:

• Gravidanza accertata o sospettata (categoria di rischio X per il feto)
• Allattamento al seno (gli estrogeni passano nel latte materno)
• Neoplasia mammaria nota o sospettata o storia pregressa di carcinoma mammario
• Neoplasia endometriale (carcinoma dell’endometrio) o altri tumori estrogeno-dipendenti (es. tumori ovarici)
• Sanguinamento vaginale anomalo di origine non diagnosticata
• Trombosi venosa profonda (TVP) attiva o pregressa, o tromboembolia polmonare (TEP)
• Disturbi tromboembolici arteriosi pregressi (ictus, infarto miocardico)
• Malattie epatiche acute o croniche severe con alterazione dei test di funzionalità epatica non normalizzati
• Porfiria epatica (porfiria acuta intermittente, porfiria variegata, coproporfiria ereditaria)
• Ipersensibilità nota agli estrogeni coniugati equini o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Endometriosi con evidenza di recidiva sotto terapia estrogenica precedente
• Fibromi uterini giganti con tendenza alla rapida crescita

Avvertenze e precauzioni d’impiego

Rischi cardiovascolari e tromboembolici

La terapia estrogenica, specialmente quando associata a progestinici, aumenta il rischio di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda e embolia polmonare) e, in misura minore, di eventi arteriosi (infarto miocardico e ictus). Il rischio è maggiore:

• Durante il primo anno di trattamento
• Nei pazienti con età superiore ai 60 anni
• In presenza di fattori di rischio quali: obesità, tabagismo, ipertensione non controllata, diabete mellito con complicanze vascolari, dislipidemia severa, trombofilia ereditaria (deficit di proteina C, proteina S, antitrombina III, mutazione del fattore V Leiden, mutazione del gene della protrombina G20210A)

IMPORTANTE: Se manifesta gonfiore improvviso alla gamba, dolore al petto, dispnea improvvisa, mal di testa intenso o alterazioni della vista, interrompa immediatamente il trattamento e contatti il medico o il pronto soccorso.

Rischi oncologici

L’uso prolungato (>5 anni) di estrogeni da soli o in combinazione con progestinici aumenta l’incidenza di carcinoma dell’endometrio. Questo rischio può essere ridotto mediante l’aggiunta di un progestinico per almeno 10-14 giorni al mese nelle donne con utero intatto.

Studi osservazionali suggeriscono un lieve aumento del rischio di carcinoma mammario con l’uso a lungo termine (>5 anni) di terapie ormonali combinate (estrogeni+progestinici), proporzionale alla durata del trattamento. Il rischio si riduce entro 5 anni dalla sospensione.

Altre condizioni che richiedono monitoraggio

Ipertrigliceridemia

Pazienti con alterazioni lipidiche pregresse possono presentare esacerbazione durante la terapia estrogenica, con aumentato rischio di pancreatite.

Colestasi e calcolosi biliare

Gli estrogeni aumentano la saturazione del colesterolo nella bile, favorendo la formazione di calcoli. Pazienti con storia di ittero colestatico gravidico o colelitiasi devono essere monitorati attentamente.

Ipertensione arteriosa

Monitoraggio regolare della pressione arteriosa; se si verificano aumenti significativi, può essere necessaria la riduzione del dosaggio o la sospensione.

Ipertiroidismo

Pazienti con funzione tiroidea alterata richiedono dosaggi maggiori di ormoni tiroidei poiché gli estrogeni aumentano la concentrazione di globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG).

Malattie epatiche

Controlli periodici delle transaminasi; la terapia deve essere sospesa se si verificano ittero o alterazioni epatiche significative.

Disturbi metabolici

Pazienti con diabete mellito richiedono monitoraggio della glicemia e aggiustamento delle dosi di insulina o ipoglicemizzanti.

Endometriosi

Possibile riattivazione di lesioni residue dopo trattamento chirurgico.

Asma, emicrania, epilessia

Possibile peggioramento della sintomatologia per ritenzione idrica.

Interazioni con altri medicinali

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Classe di farmaci	Esempi	Interazione	Consigli
Induttori enzimatici epatici	Fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, eritromicina, claritromicina	Aumento metabolismo epatico degli estrogeni, riduzione efficacia terapeutica	Monitoraggio clinico, possibile aumento dosaggio estrogenico
Inibitori enzimatici	Ciclosporina, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, eritromicina	Riduzione metabolismo, aumento livelli ematici di estrogeni	Monitoraggio effetti collaterali, possibile riduzione dosaggio
Anticoagulanti orali	Warfarin, acenocumarolo	Effetto anticoagulante variabile (aumento o diminuzione)	Controlli frequenti INR, aggiustamento dosaggio anticoagulante
Ipooglicemizzanti	Insulina, metformina, sulfaniluree	Alterazione tolleranza glucidica	Monitoraggio glicemico
Corticosteroidi	Prednisone, betametasone	Aumento effetti collaterali dei corticosteroidi	Monitoraggio pressorio e metabolico
Antibiotici ad ampio spettro	Tetracicline, ampicillina	Riduzione enteroepatica ricircolo estrogeni	Uso cautelativo, considerare copertura contraccettiva aggiuntiva se indicato
Antagonisti dell’aldosterone	Spironolattone	Aumento escrezione sodio, possibile ipokaliemia	Monitoraggio elettrolitico
Alimenti	Succo di pompelmo (grapefruit)	Inibizione CYP3A4, aumento biodisponibilità estrogeni	Evitare consumo concomitante o durante il trattamento

Gravidanza e allattamento

Premarin è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica gravidanza durante il trattamento, interrompa immediatamente l’assunzione e contatti il medico. Studi epidemiologici suggeriscono che l’esposizione fetale agli estrogeni nei primi mesi di gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite del tratto urogenitale.

L’allattamento è controindicato poiché gli estrogeni escreti nel latte possono ridurre la sua quantità e qualità, oltre che esporre il lattante a effetti ormonali non desiderati.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati riportati effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari. Tuttavia, alcune pazienti possono manifestare vertigini o affaticamento, specialmente all’inizio del trattamento. In tali casi, eviti di guidare o utilizzare macchinari fino a completa risoluzione dei sintomi.

Come prendere Premarin

Posologia

Il dosaggio deve essere personalizzato dal medico in base all’indicazione terapeutica, alla gravità dei sintomi e alla risposta individuale. Segua sempre scrupolosamente le prescrizioni del medico.

Terapia ormonale sostitutiva per sintomi menopausali

Donne con utero intatto: deve sempre associare un progestinico per almeno 10-14 giorni al mese per proteggere l’endometrio.

• Dosaggio iniziale: 0,3 mg al giorno (mezza compressa da 0,625 mg o una compressa da 0,3 mg)
• Dosaggio di mantenimento: 0,3-0,625 mg al giorno, titolato in base alla risposta sintomatica
• Dosaggio massimo: 1,25 mg al giorno solo per casi selezionati con sintomi refrattari

Donne senza utero (isterectomizzate):

• Dosaggio standard: 0,3-0,625 mg al giorno
• Non è necessaria l’associazione con progestinici

Prevenzione dell’osteoporosi

• Dosaggio minimo efficace: 0,3 mg al giorno
• Associazione con calcio (1500 mg/die) e vitamina D (400-800 UI/die) consigliata

Atrofia vulvovaginale

• Terapia sistemica: 0,3-0,625 mg/die per via orale
• Terapia locale: Crema vaginale Premarin 0,625 mg/g:
  • Dosaggio iniziale: 0,5-1 g di crema (corrispondente a 0,312-0,625 mg di estrogeni) per via intravaginale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di sospensione
  • Terapia di mantenimento: 0,5 g 2-3 volte alla settimana

Tumori ormono-dipendenti (trattamento palliativo)

• Carcinoma mammario: 10 mg tre volte al giorno (dosaggio elevato)
• Carcinoma prostatico: 1,25-2,5 mg tre volte al giorno

Schemi terapeutici

Schema	Descrizione	Indicazione
Ciclico sequenziale	Estrogeni giorni 1-25 + Progestinico giorni 15-25, sospensione giorni 26-28 (sanguinamento da privazione)	Donne con utero, menopausa recente
Ciclico continuo	Estrogeni continuativi + Progestinico giorni 15-28	Donne con utero, transizione menopausale
Continuo combinato	Estrogeni + Progestinico quotidiani senza interruzione	Donne con utero, menopausa da almeno 1 anno
Estrogeni soli	Estrogeni quotidiani senza progestinico	Donne senza utero (isterectomizzate)

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare o spezzare (eccetto che per la formulazione 0,3 mg se necessario), preferibilmente al mattino a stomaco pieno per ridurre eventuali nausee.

Per la crema vaginale:

1. Lavarsi accuratamente le mani
2. Riempire l’applicatore fornito in confezione fino alla tacca indicata dal medico
3. Introduire delicatamente l’applicatore nella vagina e premere lo stantuffo per depositare la crema
4. Pulire l’applicatore con acqua tiepida e sapone neutro

Durata del trattamento

La terapia ormonale sostitutiva deve essere prescritta per la durata minima necessaria a ottenere il controllo dei sintomi. Valutazioni mediche periodiche (almeno ogni 6 mesi) devono determinare la necessità di prosecuzione. Per la prevenzione osteoporotica, la durata dipende dal profilo di rischio individuale.

Se ha preso più Premarin del dovuto

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito, tensione mammaria, spotting vaginale, cefalea, vertigini, ritenzione idrica. In caso di ingestione massiva (specialmente da parte di bambini), contatti immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso più vicino. Il trattamento è sintomatico; non esiste antidoto specifico.

Se dimentica di prendere Premarin

Se dimentica una dose, la assuma non appena se ne accorge. Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, salti la dose dimenticata e riprenda lo schema normale. Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata. Dimenticanze frequenti possono causare spotting o sanguinamenti irregolari.

Se interrompe il trattamento

Non sospenda il trattamento senza consultare il medico. L’interruzione improvvisa può causare ritorno dei sintomi vasomotori (vampate di calore), instabilità dell’umore o, nel caso di terapia oncologica, progressione della malattia. Il medico stabilirà uno schema di riduzione graduale se necessario.

Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Premarin può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti molto comuni (≥1/10)

• Cefalea o emicrania
• Tensione, dolore o ingrossamento mammario (mastodinia, mastopatia fibrocistica)
• Alterazioni del ciclo mestruale: spotting, metrorragie, amenorrea
• Nausea, vomito, crampi addominali, meteorismo
• Alterazioni dell’umore: irritabilità, depressione, ansia
• Edema periferico, ritenzione idrica, aumento ponderale

Effetti comuni (≥1/100 a <1/10)

• Vertigini
• Cambiamenti nella libido (aumento o diminuzione)
• Acne, rash cutaneo, prurito, cloasma (iperpigmentazione facciale), eritema multiforme
• Alterazioni della secrezione vaginale (leucorrea), candidosi vulvovaginale
• Dismenorrea, modifiche della secrezione cervicale
• Aumento trigliceridemia, alterazioni test di funzionalità epatica
• Tromboflebite superficiale

Effetti non comuni (≥1/1000 a <1/100)

• Trombosi venosa profonda
• Embolia polmonare
• Ictus ischemico
• Infarto miocardico
• Pancreatite (in pazienti con ipertrigliceridemia pregressa)
• Colestasi, calcolosi biliare
• Ipertensione arteriosa
• Iperplasia endometriale, polipi endometriali
• Mastite, secrezione lattea (galattorrea)
• Edema angioneurotico, orticaria

Effetti rari (≥1/10000 a <1/1000)

• Carcinoma mammario (vedere sezione avvertenze)
• Carcinoma endometriale (se non associato a progestinico)
• Tumori epatici (adenoma, carcinoma epatocellulare)
• Corioretinopatia (alterazioni retiniche)
• Lupus eritematoso sistemico
• Convulsioni (in pazienti con epilessia pregressa)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Conservazione

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggere dall’umidità e dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Per la crema vaginale: dopo l’apertura del tubo, utilizzare entro 3 mesi. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione (Scad.). La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Premarin

Principio attivo: Estrogeni coniugati equini (conjugated equine estrogens, CEE)

Ogni compressa rivestita con film contiene:

• 0,3 mg di estrogeni coniugati equini (confezione da 28 o 84 compresse)
• 0,625 mg di estrogeni coniugati equini (confezione da 28 compresse)
• 1,25 mg di estrogeni coniugati equini (confezione da 28 compresse)

Ogni grammo di crema vaginale contiene 0,625 mg di estrogeni coniugati equini (tubo da 42,5 g con applicatore dosatore).

Eccipienti:

• Compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, ipromellosa, glicole polietilenico, ossido di titanio (E171), cera carnauba
• Crema: cera bianca, glicerina monostearato, propilenglicolo, stearato di setile, cera emulsionante, glicerina, stearato di sodio, lanolina, para-idrossibenzoato di metile, para-idrossibenzoato di propile, acqua purificata

Descrizione dell’aspetto del medicinale

Compresse rivestite con film: ovali, di colore verde (0,3 mg), giallo (0,625 mg) o blu (1,25 mg), con impresso il codice di identificazione.

Crema vaginale: emulsione bianca, inodora o con leggero odore caratteristico.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC)

Pharmacia & Upjohn S.p.A.
Via A. Fleming 2
20014 Nerviano (MI)
ITALIA

Produttore

Pharmacia & Upjohn Company LLC
Kalamazoo, MI 49001
USA
(o alternativamente per il mercato italiano: Pfizer Italia S.r.l., Ascoli Piceno)

Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

• Compresse 0,3 mg: AIC n. 027428012
• Compresse 0,625 mg: AIC n. 027428024
• Compresse 1,25 mg: AIC n. 027428036
• Crema vaginale: AIC n. 027428101

Data dell’ultima revisione del foglio illustrativo

Giugno 2023

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Informazioni aggiuntive per il paziente menopausica

Benefici e rischi della TOS: La decisione di intraprendere una terapia ormonale sostitutiva deve basarsi su una valutazione individualizzata dei benefici (sollievo dai sintomi vasomotori, protezione ossea) rispetto ai rischi (eventi cardiovascolari, neoplasie). La terapia più sicura è quella con il dosaggio più basso efficace, per la durata più breve necessaria.

Controlli medici consigliati: Visita ginecologica annuale con pap-test, ecografia mammaria o mammografia annuale (se >50 anni), controllo pressorio, esami del sangue (glicemia, lipidi, funzionalità epatica).

Sintomi di allarme: Contatti immediatamente il medico in caso di: dolore al petto, dispnea, gonfiore o dolore alla gamba, mal di testa improvviso e intenso, disturbi visivi, sanguinamento vaginale anomalo dopo mesi di amenorrea.

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica obbligatoria (RR – farmaco da prescrizione medica limitativa, rinnovabile volta per volta). La legge italiana ne vieta la dispensazione al di fuori delle farmacie, degli ospedali e degli spedali civili, salvo speciali autorizzazioni.