MODURETIC – Foglio Illustrativo

1. Denominazione del Medicinale

Moduretic 5 mg/50 mg compresse

Amiloride cloridrato/Idroclorotiazide

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa contiene:

Principio Attivo	Quantità	Forma
Amiloride cloridrato	5 mg	Equivalente a 4,356 mg di amiloride base
Idroclorotiazide	50 mg	—

Eccipienti con effetti noti:

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais
• Povidone
• Magnesio stearato
• Biossido di silicio colloidale anidro

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma Farmaceutica

Compresse rotonde, bianche o quasi bianche, bisecte, con impressa la scritta “MSD 917” su un lato.

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Moduretic è indicato nel trattamento di:

• Ipertensione arteriosa essenziale: come terapia di prima linea o in associazione ad altri farmaci antiipertensivi
• Edemi: associati a insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica con ascite e sindrome nefrosica
• Edemi idiopatici: particolarmente quando è richiesto un trattamento diuretico prolungato
• Prevenzione dell’ipokaliemia: in pazienti che necessitano di terapia diuretica con tiazidici ma che sono a rischio di perdite significative di potassio

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

Posologia

La dose deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente e ai livelli elettrolitici sierici.

Condizione Patologica	Dose Iniziale	Dose di Mantenimento	Frequenza
Ipertensione lieve-moderata	1 compressa	½-1 compressa	Una volta al giorno
Ipertensione severa	2 compresse	1-2 compresse	Dividere in due somministrazioni
Edemi cardiaci	1-2 compresse	1 compressa	Mattina preferibilmente
Cirrosi con ascite	1 compressa	Alternare giorni o ridurre dose	Monitorare strettamente
Sindrome nefrosica	1 compressa	Individualizzare	Sotto controllo medico

Popolazioni Speciali

Anziani

Iniziare con la dose più bassa efficace (½ compressa al giorno) a causa della maggiore incidenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale o cardiaca, e della presenza di comorbilità o altre terapie concomitanti.

Insufficienza Renale

Controindicato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o creatininemia superiore a 1,5 mg/dl. In caso di compromissione renale lieve-moderata, utilizzare con cautela e monitorare frequentemente i livelli di potassio e azotemia.

Insufficienza Epatica

Utilizzare con estrema cautela nei pazienti con compromissione epatica avanzata, poiché l’amiloride può indurre encefalopatia epatica. Ridurre la dose e monitorare lo stato mentale e i livelli elettrolitici.

Modalità di Somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, preferibilmente al mattino per evitare disturbi del sonno dovuti alla diuresi notturna. Possono essere assunte durante o fuori dai pasti, ma è consigliabile assumere il farmaco durante il pasto per ridurre l’irritazione gastrica.

4.3 Controindicazioni

• Iperkaliemia (potassio sierico superiore a 5,5 mEq/L)
• Ipersensibilità all’amiloride, all’idroclorotiazide, ai sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Insufficienza renale acuta o cronica severa (clearance creatinina <30 ml/min)
• Anuria
• Diabete insipido renale
• Terapia concomitante con altri diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, eplerenone) o supplementi di potassio
• Terapia concomitante con litio
• Ipercalcemia sintomatica
• Gotta severa
• Alterazioni severe dell’equilibrio elettrolitico non corretto
• Addison (insufficienza surrenalica primitiva)

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Uso

Alterazioni Elettrolitiche

L’uso concomitante di amiloride e idroclorotiazide riduce il rischio di ipokaliemia ma non lo elimina completamente. È necessario monitorare regolarmente:

1. Potassio sierico (particolarmente nei primi mesi di terapia e in pazienti con compromissione renale)
2. Sodio sierico (rischio di iponatriemia, specialmente negli anziani)
3. Magnesio sierico
4. Acido urico sierico

Rischio di Iperkaliemia

L’amiloride può causare iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente in presenza di:

• Insufficienza renale
• Diabete mellito
• Età avanzata
• Malattie acute o decompensazione dei tessuti
• Uso concomitante di ACE-inibitori, ARB, aliskiren, antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina o chemioterapici citotossici

Altre Avvertenze

Sensibilità alla luce: Alcuni pazienti trattati con tiazidici possono manifestare reazioni di fotosensibilità. In caso di eruzione cutanea durante l’esposizione solare, interrompere il trattamento.

Diabete mellito: Gli tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e richiedere aggiustamenti della terapia antidiabetica. Monitorare la glicemia, specialmente nei pazienti con diabete di tipo 2.

Iperparatiroidismo: L’idroclorotiazide può ridurre l’escrezione urinaria di calcio. Monitorare i livelli di calcio in pazienti con storia di calcolosi o iperparatiroidismo.

Reazioni anafilattiche: Pazienti con allergie o asma bronchiale hanno maggiore probabilità di sviluppare reazioni di ipersensibilità ai tiazidici.

4.5 Interazioni con Altri Medicinali ed Altre Forme di Interazione

Classe di Farmaci	Effetto	Raccomandazione
Altri diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio	Aumento marcato del rischio di iperkaliemia	Evitare l’uso concomitante
ACE-inibitori, ARB, aliskiren	Rischio di iperkaliemia, ipotensione severa, alterazione della funzione renale	Usare con cautela; monitorare potassio e creatinina
Litio	Riduzione dell’escrezione renale del litio con rischio di tossicità	Controindicato; se necessario, monitorare livelli sierici di litio
FANS (ibuprofene, indometacina, acido nalidixico)	Riduzione dell’effetto diuretico; rischio di insufficienza renale acuta	Usare con cautela; idratare adeguatamente
Glicosidi digitalici	Potenziazione della tossicità cardiaca in caso di ipokaliemia o ipomagnesiemia	Monitorare elettroliti e funzione cardiaca
Antidiabetici orali, insulina	Possibile necessità di aggiustamento dosi per hyperglicemia indotta dai tiazidici	Monitorare glicemia
Colestiramina, colestipolo	Riduzione dell’assorbimento intestinale dell’idroclorotiazide	Separare le somministrazioni di almeno 4 ore
Corticosteroidi, ACTH	Aumento dell’escrezione di potassio; aumento ipokaliemia	Monitorare elettroliti
Miorilassanti non depolarizzanti (tubocurarina)	Potenziazione dell’effetto miorilassante	Attenzione durante anestesia
Alcol, barbiturici, narcotici	Potenziazione dell’ipotensione ortostatica	Consigliare cautela nel passaggio dalla posizione supina a quella eretta
Farmaci antiaritmici (chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)	Rischio di aritmie per alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia)	Monitorare ECG ed elettroliti

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso di Moduretic in donne gravide. Studi sugli animali non sono sufficienti per escludere effetti tossici riproduttivi. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e può causare:

• Ipoplasia cranica nel feto
• Ittero o trombocitopenia nel neonato
• Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e volume plasmatico

Non utilizzare durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario e non esistano alternative più sicure. In caso di utilizzo, monitorare il volume amniotico.

Allattamento

Sia l’amiloride che l’idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in piccole quantità. Gli effetti sui lattanti non sono noti, ma esiste il rischio teorico di soppressione della lattazione e di effetti farmacologici sul neonato. Sospendere l’allattamento o il medicinale, valutando il rapporto beneficio/rischio.

Fertilità

Non sono disponibili dati specifici sull’effetto di Moduretic sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Possono verificarsi vertigini, sonnolenza o visione offuscata, specialmente all’inizio del trattamento o quando si aumenta la dose. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari fino a quando non è chiaro come il medicinale li influenzi individualmente.

4.8 Effetti Indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate per sistema organico e frequenza:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Comuni (≥1/100, <1/10): Iperkaliemia, iponatriemia, disidratazione
• Non comuni (≥1/1000, <1/100): Iperuricemia, iperglicemia, alterazione del metabolismo dei lipidi
• Rari (≥1/10000, <1/1000): Acidosi metabolica, ipomagnesiemia severa

Disturbi psichiatrici

• Non comuni: Confusione mentale, depressione, nervosismo
• Rari: Allucinazioni

Disturbi del sistema nervoso

• Comuni: Cefalea, vertigini, sonnolenza
• Non comuni: Parestesie, tremori, vertigini ortostatiche
• Rari: Nistagmo, neuropatia periferica

Disturbi dell’occhio

• Non comuni: Visione offuscata, giallo della sclera
• Rari: Glaucoma acuto ad angolo chiuso, xantopsia (visione gialla)

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

• Rari: Tinnito, vertigini severe

Disturbi cardiaci

• Comuni: Palpitazioni, ipotensione ortostatica
• Non comuni: Aritmie, dolore toracico, angina pectoris aggravata
• Rari: Blocco cardiaco, arresto cardiaco (in presenza di iperkaliemia severa)

Disturbi vascolari

• Comuni: Sensazione di freddo agli arti, vasculite
• Rari: Ischemia cerebrovascolare, trombosi venosa profonda

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

• Non comuni: dispnea, tosse secca, congestione nasale
• Rari: Infiltrati polmonari (polmonite da ipersensibilità), edema polmonare

Disturbi gastrointestinali

• Comuni: Nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, stipsi o diarrea
• Non comuni: Secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite
• Rari: Pancreatite acuta, ittero colestatico, epatite, necrosi intestinale

Disturbi epatobiliari

• Non comuni: Incremento delle transaminasi
• Rari: Insufficienza epatica, encefalopatia epatica

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comuni: Rash cutaneo, prurito
• Non comuni: Fotosensibilità, iperidrosi, eruzione maculopapulare
• Rari: Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, alopecia, porpora

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

• Non comuni: Crampi muscolari, debolezza muscolare, dolori articolari
• Rari: Rabdomiolisi

Disturbi renali e urinari

• Comuni: Poliuria, nicturia
• Non comuni: Ritenzione urinaria, ematuria, calcolosi renale
• Rari: Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale

Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Comuni: Affaticamento, astenia
• Non comuni: Edema angioneurotico, reazioni anafilattoidi, febbre
• Rari: Shock anafilattico, lupus eritematoso sistemico

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante per permettere il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio di Moduretic può manifestarsi con:

• Disidratazione e ipovolemia (per l’effetto tiazidico)
• Iperkaliemia severa (per l’effetto dell’amiloride)
• Iponatriemia
• Ipotensione severa e shock
• Letargia, confusione mentale, coma
• Aritmie cardiache
• Disfunzione renale acuta

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto:

1. Procedura generale: Valutazione immediata dello stato cardiaco, della pressione arteriosa, dell’equilibrio elettrolitico e della funzionalità renale.
2. Iperkaliemia: Se il potassio sierico è superiore a 6,5 mEq/L o si manifestano alterazioni ECG, instaurare trattamento d’emergenza:
   • Gluconato calcico endovenoso per stabilizzare la membrana cellulare
   • Insulina con glucosio endovena per spostare il potassio intracellularmente
   • Resine a scambio ionico (polistirene solfonato di sodio) per ridurre l’assorbimento intestinale
   • Emodialisi in casi gravi
3. Disidratazione: Reidratazione con soluzioni saline bilanciate, evitando soluzioni contenenti potassio.
4. Lavanda gastrica: Utile se il sovradosaggio è recente (entro 1-2 ore dall’ingestione).
5. Monitoraggio: Osservazione continua delle funzioni vitali ed elettroliti per almeno 24-48 ore.

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Moduretic è una combinazione di due diuretici con meccanismi d’azione complementari:

Amiloride cloridrato

Appartiene alla classe dei diuretici risparmiatori di potassio. Agisce sul tubulo distale e dotto collettore renale inibendo l’epiteliale canale del sodio (ENaC). Bloccando il riassorbimento di sodio, riduce la secrezione di potassio e idrogeno. NON è un antagonista dell’aldosterone.

Idroclorotiazide

Diuretico tiazidico che agisce sul segmento convoluto distale del tubulo renale inibendo il cotrasportatore Na-Cl. Aumenta l’escrezione di sodio, cloro, acqua, potassio, magnesio e bicarbonati, riduce l’escrezione di calcio e acido urico.

Effetto combinato: La sinergia tra i due componenti produce un effetto diuretico efficace con riduzione significativa del rischio di ipokaliemia rispetto alla monoterapia con tiazidici. L’amiloride antagonizza l’escrezione di potassio indotta dagli tiazidici, pur mantenendo l’effetto antiipertensivo e diuretico.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Parametro	Amiloride	Idroclorotiazide
Biodisponibilità	15-25% (assorbimento ridotto ma consistente)	60-80%
Legame proteico	23%	40-60%
Volume di distribuzione	350-380 L	2,6-4,3 L/kg
Metabolismo	Minimo (non metabolizzato epaticamente)	Non metabolizzato
Emivita eliminazione	6-9 ore (prolungata in insufficienza renale)	5,6-14,8 ore
Eliminazione	Urine (50% immodificato), feci (40%)	Urine (95% immodificato)
Pico plasmatico	3-4 ore	1-2,5 ore
Durata azione	24 ore	6-12 ore

Popolazioni Speciali

Insufficienza renale: L’emivita dell’amiloride può prolungarsi fino a 144 ore in pazienti con grave compromissione renale, aumentando il rischio di accumulo e tossicità.

Insufficienza epatica: Non richiede aggiustamento della dose, ma usare con cautela a causa del rischio di encefalopatia epatica.

5.3 Dati Preclinici sulla Sicurezza

Studi di tossicità acuta hanno evidenziato che la DL50 è molto superiore alla dose terapeutica. Studi di tossicità cronica (2 anni) nel ratto e nel cane non hanno evidenziato effetti carcinogeni. Test di mutagenicità (Ames test, micronucleo) sono risultati negativi. Studi sulla fertilità nel ratto non hanno evidenziato effetti sulla riproduzione.

6. Dati Farmaceutici

6.1 Elenco degli Eccipienti

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais pregelatinizzato
• Povidone K30
• Magnesio stearato
• Biossido di silicio colloidale anidro

6.2 Incompatibilità

Non deve essere mescolato con preparati contenenti idrossido di alluminio o magnesio entro 2 ore dalla somministrazione a causa della possibile formazione di chelati e riduzione dell’assorbimento.

6.3 Periodo di Validità

3 anni dalla data di produzione per il confezionamento primario integro.

6.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal calore e dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e Contenuto della Confezione

Moduretic è disponibile in:

• Blister in PVC/alufolia contenenti 30 compresse
• Blister in PVC/alufolia contenenti 50 compresse
• Flaconi in HDPE contenenti 100 compresse

6.6 Precauzioni Particolari per l’Eliminazione dei Medicinali

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Queste misure serviranno a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151
00189 Roma
Italia

8. Numero di Autorizzazione all’Immergo in Commercio

A.I.C. n. 036980014 – 30 compresse
A.I.C. n. 036980026 – 50 compresse
A.I.C. n. 036980038 – 100 compresse

9. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Prima autorizzazione: [Data storica]
Ultimo rinnovo: [Data recente]

10. Data della Revisione del Testo

Agosto 2024

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IMPORTANTE: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta (RICETTA MEDICA RIPETIBILE LIMITATIVA – RR). Da vendere solo sotto prescrizione medica. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla scatola etichetta dopo “SCAD.”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.