Foglio Illustrativo: Metformina Cloridrato
Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di iniziare a prendere questo medicinale. In particolare, deve leggere le informazioni relative ai possibili effetti indesiderati, alle controindicazioni e alle avvertenze speciali. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. Se si manifesta un effetto indesiderato, anche non grave, o se nota un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, lo segnali al medico o al farmacista.
1. Denominazione del medicinale
Metformina Cloridrato compresse rivestite con film 500 mg, 850 mg e 1000 mg.
Metformina Cloridrato compresse a rilascio modificato 500 mg, 750 mg e 1000 mg.
Metformina Cloridrato granulato per sospensione orale 500 mg/5 ml.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene:
| Principio attivo | Quantità | Forma di sale |
|---|---|---|
| Metformina | 500 mg | Cloridrato |
| Metformina | 850 mg | Cloridrato |
| Metformina | 1000 mg | Cloridrato |
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film (500 mg, 850 mg, 1000 mg). Compresse a rilascio modificato (500 mg, 750 mg, 1000 mg). Granulato per sospensione orale.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
La metformina è indicata per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in pazienti adulti, in particolare in pazienti in sovrappeso, quando il controllo metabolico non può essere raggiunto tramite sola dieta ed esercizio fisico.
La metformina può essere utilizzata come monoterapia o in associazione ad altri antidiabetici orali (sulfaniluree, glinidi, inhibitori DPP-4, iSGLT2, agonisti del recettore GLP-1) o all’insulina. Nei pazienti già trattati con insulina, l’aggiunta di metformina consente di ridurre la dose di insulina e il rischio di ipoglicemia.
Inoltre, la metformina è utilizzata nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) in pazienti con resistenza all’insulina, sebbene questa indicazione sia off-label in molti paesi.
4.2 Posologia e modalità di somministrazione
Posologia
La dose deve essere individualizzata sulla base della glicemia e della glicata (HbA1c), con il dosaggio minimo efficace. Il medico prescriverà il dosaggio appropriato e lo aggiusterà gradualmente per ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali.
- Monoterapia o associazione ad altri antidiabetici orali:
-
- Dose iniziale consigliata: 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato, 2-3 volte al giorno, durante o dopo i pasti
- Aumento posologico: incrementi di 500 mg ogni 10-15 giorni o di 850 mg ogni due settimane
- Dose massima giornaliera: 3000 mg (formulazione immediata) o 2000 mg (formulazione a rilascio modificato)
- Associazione all’insulina:
-
- Dose iniziale: 500 mg o 850 mg 2-3 volte al giorno
- La dose di insulina verrà aggiustata in base ai valori glicemici
Popolazioni speciali
Anziani (oltre 65 anni): la metformina può essere utilizzata negli anziani solo se la funzionalità renale è normale. È necessario un monitoraggio regolare della funzionalità renale (almeno 1-2 volte all’anno).
Compromissione renale:
- eGFR 45-59 ml/min/1,73 m²: non aumentare la dose; monitorare glicemia ogni 3-6 mesi
- eGFR 30-44 ml/min/1,73 m²: ridurre la dose (massimo 1000 mg/die o 500 mg/die se eGFR<45); monitorare strettamente
- eGFR <30 ml/min/1,73 m²: controindicato
Compromissione epatica: evitare l’uso in caso di malattia epatica grave o insufficienza epatica.
Modalità di somministrazione
Le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua, durante o subito dopo i pasti, per ridurre gli effetti gastrointestinali. Le compresse a rilascio modificato devono essere deglutite intere senza masticare, generalmente una volta al giorno con la cena.
Il granulato per sospensione orale deve essere ricostituito secondo le istruzioni del farmacista e assunto mediante misurino graduato fornito nella confezione.
4.3 Controindicazioni
La metformina è controindicata nei seguenti casi:
- Ipersensibilità alla metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Funzionalità renale compromessa severa (clearance della creatinina <30 ml/min o eGFR <30 ml/min/1,73 m²)
- Acidosi lattica acuta, incluso l’antecedente di acidosi lattica
- Diabete acido-chetosico diabetico, pre-coma o coma diabetico
- Insufficienza epatica grave
- Malattie acute che possono alterare la funzionalità renale:
- Deidratazione
- Shock grave
- Sepsi
- Condizioni che possono determinare ipossia tissutale:
- Insufficienza cardiaca decompensata
- Insufficienza respiratoria
- Infarto miocardico recente
- Shock
- Grave infezione
- Traumatismi recenti
- Interventi chirurgici maggiori (sospendere 48 ore prima e riprendere dopo 48 ore se funzione renale ripristinata)
- Uso di mezzi di contrasto iodurati per procedure radiologiche (sospendere 48 ore prima)
- Etilismo cronico acuto o cronico
- Gravidanza e allattamento (in alcune formulazioni, valutare caso per caso)
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Lattatoacidosi
La lattatoacidosi è una complicanza metabolica rara ma grave (mortalità 50% senza trattamento immediato) che può verificarsi per accumulo di metformina. Il rischio aumenta in presenza di insufficienza renale o sequestro di metformina. I sintomi includono vomito, dolore addominale, ipotermia, dispnea, sonnolenza, confusione mentale. Richiede immediata ospedalizzazione.
Funzionalità renale
La metformina viene escreta immodificata per via renale. La funzionalità renale deve essere verificata prima dell’inizio del trattamento e poi almeno annualmente. Nei pazienti anziani e in quelli con funzione renale ai limiti inferiori della norma, il controllo deve essere effettuato ogni 3-6 mesi.
Prima di iniziare il trattamento, devono essere valutati attentamente i seguenti fattori di rischio per lattatoacidosi:
- Età avanzata (oltre 80 anni), specialmente se non assistiti
- Uso concomitante di diuretici
- Uso di NSAIDs in dosi elevate o per periodi prolungati
- Malattie cardiovascolari acute instabili
- Ipertiroidismo non controllato
Mezzi di contrasto iodurati: la metformina deve essere sospesa 48 ore prima dell’esame radiologico con mezzi di contrasto iodurati e non ripresa prima di 48 ore dopo, solo dopo aver verificato che la funzione renale sia normale.
Cirurgia: sospendere la metformina 48 ore prima di interventi chirurgici programmati con anestesia generale, spinale o peridurale. Riprendere non prima di 48 ore dopo, solo dopo ripristino dell’alimentazione orale e verifica della funzione renale.
Ipoacusia: sebbene rara, sono stati segnalati casi di ipoacusia reversibile in pazienti in trattamento con metformina, generalmente associati a compromissione renale sottostante.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
| Medicinale/Classe | Tipo di interazione | Azione consigliata |
|---|---|---|
| Diuretici dell’ansa e tiazidici | Rischio di disidratazione e riduzione della funzione renale | Monitorare funzione renale; considerare riduzione dose |
| Corticosteroidi (sistemici) | Iperglicemia, riduzione efficacia metformina | Monitorare glicemia; aggiustare terapia antidiabetica |
| Beta-bloccanti | Mascheramento dei sintomi di ipoglicemia; riduzione del metabolismo della metformina | Monitoraggio clinico attento |
| Inibitori dell’ACE | Potenziale riduzione della glicemia; possibile aumento concentrazione metformina | Monitorare glicemia e funzione renale |
| Iodurati di mezzi di contrasto | Rischio acuto di insufficienza renale e lattatoacidosi | Sospendere metformina 48h prima e dopo |
| Alcool (etanolo) | Rischio aumentato di lattatoacidosi; ipoglicemia | Evitare consumo o limitare drasticamente |
| Cimetidina | Inibizione del trasporto renale della metformina | Considerare alternativa o ridurre dose metformina |
| Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II | Possibile riduzione della glicemia | Monitorare glicemia |
| Sulfaniluree, insulina | Sinergia ipoglicemizzante; rischio ipoglicemia | Monitorare glicemia; ridurre dose se necessario |
| Vancomicina | Possibile aumento concentrazione metformina | Monitorare livelli entrambi i farmaci |
| Procainamide, digossina, chinidina, trimetoprim | Competizione per trasportatori renali OCT2/MATE | Possibile necessità di aggiustamento dose |
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza: gli studi su animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti sulla riproduzione, sviluppo embrionale o fetale. Tuttavia, i dati in donne gravide sono limitati. La metformina attraversa la barriera placentare. Il medico valuterà il rapporto rischio/beneficio. Generalmente, l’insulina rimane il trattamento di prima scelta in gravidanza.
Allattamento: la metformina viene escreta nel latte materno in quantità pari allo 0,5-1,5% della dose materna. Non sono stati segnalati effetti avversi nei neonati, ma si consiglia cautela. La decisione di interrompere l’allattamento o la terapia deve essere presa dal medico considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità: nei pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), la metformina può ripristinare l’ovulazione e migliorare la fertilità. Le paziente che desiderano una gravidanza devono essere informate di questo effetto e, se non desiderano il concepimento, devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La metformina da sola non provoca ipoglicemia e pertanto non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando viene assunta in associazione con sulfaniluree, repaglinide, insulina o altri farmaci ipoglicemizzanti, può verificarsi ipoglicemia con conseguente riduzione della capacità di concentrazione e reattività. In tali circostanze, i pazienti devono essere avvisati di prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono di natura gastrointestinale. Molte reazioni sono transitorie e scompaiono durante il proseguimento della terapia o con la riduzione della dose.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (1/100 a <1/10) | Non comune (1/1.000 a <1/100) | Rara (1/10.000 a <1/1.000) | Molto rara (<1/10.000) | Frequenza non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema metabolico | Lattatoacidosi | Deficit di vitamina B12, acido folico | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Gusto metallico | Encefalopatia | ||||
| Patologie dell’occhio | Disturbi della visione, alterazione dell’acuità visiva | |||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita dell’appetito | Stomatite, dispepsia, flatulenza, meteorismo, stipsi | Pancreatite | Gusto sgradevole, gengivite | ||
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica, epatite | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, orticaria, eruzione cutanea | Angioedema | Bullosi eruzioni cutanee, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità | |||
| Patologie sistemiche | Astenia | Sensazione di freddo, malessere generale | ||||
| Esami diagnostici | Transaminasi aumentate | Lattato deidrogenasi aumentata, riduzione sodio plasmatico |
Descrizione dettagliata degli effetti indesiderati:
- Effetti gastrointestinali
- Compaiono generalmente all’inizio della terapia. Per minimizzarli, si raccomanda di iniziare con dosi basse e aumentare gradualmente. La somministrazione durante i pasti o la formulazione a rilascio modificato possono ridurre questi sintomi. In caso di vomito persistente o diarrea grave, sospendere il trattamento per prevenire disidratazione.
- Lattatoacidosi
- Caratterizzata da acidosi metabolica con anione gap aumentato, presenza di acido lattico plasmatico >5 mmol/l e pH sanguigno <7,35. Può essere letale. Sintomi: dispnea, dolore addominale, ipotermia, ipotensione, bradicardia. Richiede trattamento in terapia intensiva.
- Deficit di vitamina B12
- La metformina riduce l’assorbimento intestinale di vitamina B12 (fattore intrinseco ridotto) e acido folico. Il deficit è raro ma può provocare anemia megaloblastica, neuropatia periferica, disturbi cognitivi. Si consiglia monitoraggio annuale della vitamina B12, specialmente in pazienti anziani o con dieta povera.
- Ipoglicemia
- Quando usata da sola, la metformina non causa ipoglicemia. L’ipoglicemia può verificarsi solo in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, alcol, o in caso di pasti saltati.
4.9 Sovradosaggio
La metformina ha un ampio margine di sicurezza. L’ingestione acuta di fino a 85 g durante un tentativo di suicidio non ha causato ipoglicemia, ma ha determinato lattatoacidosi in circa il 30-40% dei casi.
Sintomi di sovradosaggio: lattatoacidosi, specialmente in presenza di insufficienza renale o sequestro multiplo di farmaco. Altri sintomi possono includere grave nausea, vomito, diarrea, dolori addominali intensi, sonnolenza profonda, confusione, coma.
Trattamento: è sintomatico. Nel caso di sospetta lattatoacidosi, ricovero immediato in ospedale. Emodialisi efficace nel rimuovere rapidamente la metformina dal circolo (clearance fino a 170 ml/min). Correzione dell’acidosi con bicarbonato, supporto cardiocircolatorio e respiratorio.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: biguanidi, codice ATC A10BA02.
Meccanismo d’azione: la metformina è un biguanide antidiabetico orale che esercita il suo effetto ipoglicemizzante principale sopprimendo la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi), aumentando l’insulino-sensibilità a livello periferico (muscolo scheletrico) e riducendo l’assorbimento intestinale del glucosio. Non stimola la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche e pertanto, quando usata da sola, non provoca ipoglicemia.
Effetti metabolici aggiuntivi:
- Riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi e colesterolo LDL
- Mantenimento o leggero aumento del colesterolo HDL
- Effetti favorevoli sulla fibrinolisi (riduzione PAI-1)
- Possibile effetto antitumorale (in studi preclinici e osservazionali)
- Effetti sulla longevità (attualmente in studio)
Effetti cardiovascolari: lo studio UKPDS ha dimostrato che la metformina riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus) e la mortalità totale nei pazienti diabetici di tipo 2 in sovrappeso, rispetto alla sola dieta, sulfaniluree o insulina.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento: la metformina è assorbita per via gastrointestinale in modo incompleto (biodisponibilità assoluta circa 50-60%). Il picco plasmatico (Cmax) viene raggiunto in circa 2,5 ore (range 1-3 ore) dopo somministrazione di compresse immediate. Le compresse a rilascio modificato raggiungono il picco in 3-4 ore. L’alimento riduce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento.
Distribuzione: la metformina non si lega alle proteine plasmatiche. Si distribuisce prevalentemente nelle cellule dell’epitelio gastrointestinale, nel fegato e nei reni. Il volume di distribuzione appare apparente (Vd) è di circa 600-1000 litri.
Metabolismo: la metformina non viene metabolizzata nel fegato o in altri tessuti. Viene eliminata immodificata per via renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (tramite trasportatori OCT2 e MATE1/2-K).
Eliminazione: emivita plasmatica terminale di circa 6,5 ore (range 4-9 ore). L’eliminazione renale avviene con clearance di circa 400-500 ml/min, indicando eliminazione tubulare oltre alla filtrazione glomerulare. In caso di insufficienza renale, l’emivita si prolunga proporzionalmente alla riduzione della clearance.
Linearietà: la farmacocinetica è lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche (500-2000 mg).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità acuta, subcronica e cronica su roditori e cani non hanno evidenziato effetti tossici significativi a dosi fino a 2000 mg/kg/die (circa 10 volte la dose massima umana). Non è stata osservata teratogenicità in studi su ratti e conigli a dosi fino a 600 mg/kg/die. La metformina non è mutagena nei test standard di Ames o micronucleo.
6. Proprietà farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo compressa: cellulosa microcristallina, povidone, crospovidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra.
Rivestimento (per compresse rivestite): ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E171), gomma lacca, ferro ossido giallo (E172) [per 500 mg], ferro ossido rosso (E172) [per 850 mg].
Componenti formulazione a rilascio modificato: ipromellosa 2208 (Methocel K100M), cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato.
Granulato per sospensione: sodio benzoato, acido citrico, aroma ciliegia, saccarosio, sodio carbossimetilcellulosa, sorbitolo.
6.2 Incompatibilità
Non sono state riportate incompatibilità rilevanti per uso clinico. Non mescolare con soluzioni alcaline o con mezzi di contrasto iodurati nella stessa linea endovenosa.
6.3 Periodo di validità
Compresse rivestite: 36 mesi.
Compresse a rilascio modificato: 24 mesi.
Granulato (non ricostituito): 24 mesi.
Sospensione ricostituita: validità 30 giorni a temperatura ambiente o 45 giorni in frigorifero (2-8°C). Non congelare.
6.4 Precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Per le compresse a rilascio modificato: conservare al riparo dall’umidità. Tenere il contenitore ermeticamente chiuso. Il granulato per sospensione, una volta ricostituito, deve essere conservato in frigorifero o a temperatura ambiente secondo le istruzioni specifiche riportate sull’etichetta.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Confezioni in blister PVC/PVDC alluminio da 30, 60, 100 compresse. Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a vite in polipropilene, contenenti 100 compresse. Flaconi per granulato con misurino graduato.
6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Non utilizzare se il blister è danneggiato. Gettare i medicinali non utilizzati o scaduti secondo le normative locali (non nel water né nella spazzatura domestica).
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
[Nome della Casa Farmaceutica S.p.A.]
[Indirizzo completo]
[CAP, Città, Paese]
8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AIC n. XXXXXX (500 mg compresse)
AIC n. XXXXXX (850 mg compresse)
AIC n. XXXXXX (1000 mg compresse)
AIC n. XXXXXX (500 mg compresse RM)
9. Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data prima autorizzazione: [data]
Data ultimo rinnovo: [data]
10. Data di revisione del testo
[Mese] [Anno]
Informazioni importanti: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica obbligatoria (RR – ricetta ripetibile o RRR – ricetta ripetibile limitativa, secondo la normativa vigente). Il trattamento con metformina richiede monitoraggio medico regolare degli esami del sangue (glicemia, emoglobina glicata, funzionalità renale, elettroliti, vitamina B12).
Non interrompa il trattamento senza consultare il medico, anche se si sente meglio. Il diabete mellito richiede un controllo costante per prevenire complicanze a lungo termine (retinopatia, nefropatia, neuropatia, cardiopatia).
Domande frequenti (FAQ)
- Posso perdere peso con la metformina?
- La metformina può favorire una modesta perdita di peso (1-3 kg) o prevenire l’aumento ponderale, ma non è un farmaco dimagrante. L’effetto è secondario al miglioramento della sensibilità all’insulina.
- Cosa devo fare se dimentico una dose?
- Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda, a meno che non sia quasi l’ora della dose successiva. In tal caso, salti la dose dimenticata e continui con il dosaggio abituale. Non raddoppi la dose per compensare.
- Posso bere alcolici?
- È fortemente sconsigliato bere alcolici durante il trattamento con metformina, specialmente a stomaco vuoto, per il rischio di lattatoacidosi e ipoglicemia. Se decide di bere, lo faccia sempre durante i pasti e in quantità molto limitata.
- Devo seguire una dieta speciale?
- Sì, la metformina è efficace solo se associata a una dieta ipocalorica appropriata, con riduzione dei carboidrati semplici e zuccheri, e a regolare attività fisica. Continui a seguire le indicazioni del dietologo o del medico.
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