COUMADIN 5 mg Compresse – Foglietto Illustrativo Completo

Warfarin sodico

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Denominazione del Medicinale

COUMADIN 5 mg compresse

Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa contiene:

• Principio attivo: Warfarin sodico 5 mg
• Eccipienti: Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, talco, idrossipropilmetilcellulosa, macrogol, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

Forma Farmaceutica

Compresse rotonde, piatte, con bordo smussato, di colore giallo, incise con “COUMADIN” su un lato e “5” sull’altro.

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1. Che cos’è Coumadin e a cosa serve

Descrizione del Farmaco

Coumadin appartiene alla classe dei farmaci anticoagulanti orali, noti anche come antagonisti della vitamina K. Il principio attivo, warfarin sodico, esercita la sua azione interferendo con la sintesi epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (fattore II, VII, IX e X), nonché delle proteine anticoagulanti C e S.

Indicazioni Terapeutiche

Coumadin è indicato per la prevenzione e il trattamento delle seguenti condizioni tromboemboliche:

Condizione Patologica	Obiettivo Terapeutico	Durata Tipica
Trombosi venosa profonda (TVP)	Prevenzione estensione trombo ed embolia polmonare	Almeno 3 mesi
Embolia polmonare (EP)	Prevenzione recidive	6-12 mesi o più
Fibrillazione atriale non valvolare	Prevenzione ictus ed emboli sistemici	Cronica
Valvole cardiache protesiche meccaniche	Prevenzione trombosi valvolare ed emboli	Permanente
Infarto miocardico	Prevenzione secondaria in pazienti ad alto rischio	Variabile
Recidiva di tromboembolia venosa	Prevenzione a lungo termine	Indefinita

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2. Cosa deve sapere prima di assumere Coumadin

Controindicazioni

Non assumere Coumadin nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al warfarin sodico o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Stati emorragici in atto o presupposti (ulcera peptica sanguinante, emorragia intracranica, retinopatia emorragica)
• Alterazioni emorragiche congenite o acquisite (emofilia, piastrinopenia grave, deficit qualitativi piastrinici)
• Gravidanza (tranne in casi specifici di alto rischio tromboembolico sotto stretto controllo medico)
• Neoplasie cerebrali o aneurismi cerebrali (rischio di sanguinamento)
• Traumi recenti o interventi chirurgici ad alto rischio emorragico
• Percussioni lombari o puntura spinale recente
• Ipertensione arteriosa grave non controllata (>180/110 mmHg)
• Insufficienza epatica grave o cirrosi epatica
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) senza adeguato monitoraggio
• Batteriemia, endocardite batterica acuta (rischio di emboli settici ed emorragia)
• Pericardite ed effusione pericardica

Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Impiego

ATTENZIONE CRITICA: Il trattamento con Coumadin richiede monitoraggio regolare dell’INR (International Normalized Ratio) mediante prelievi ematici frequenti. L’intervallo terapeutico target è stretto e il rischio emorragico aumenta significativamente al di sopra dei valori target.

Monitoraggio del INR

Alcuni pazienti necessitano di monitoraggio più frequente:

1. Pazienti anziani (>65 anni) per aumentata sensibilità al farmaco
2. Pazienti con insufficienza epatica o renale
3. Pazienti con disturbi della nutrizione o malassorbimento
4. Pazienti con febbre o ipermetabolismo
5. Pazienti con cardiopatia congestizia o insufficienza cardiaca
6. Pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale

Sindrome delle Dita Violacee (Purple Toe Syndrome)

Rara complicanza che può manifestarsi 3-8 settimane dopo l’inizio della terapia, caratterizzata da dolore violaceo alle dita dei piedi. Richiede interruzione immediata del farmaco e consulto medico.

Necrosi Cutanea

Manifestazione rara ma grave, tipicamente in aree adipose (seno, addome, cosce), dovuta a trombosi dei vasi cutanei per transitoria ipoproteinemia C. Richiede terapia con antagonisti della vitamina K e eparina.

Interazione con l’Alimentazione

La vitamina K contenuta in alcuni alimenti antagonizza l’effetto del warfarin. È fondamentale mantenere costante l’assunzione di alimenti ricchi di vitamina K:

Elenco degli alimenti ad alto contenuto di vitamina K (cliccare per espandere)

• Verdure a foglia verde scuro: spinaci, cavoli, cavolfiori, broccoli, insalata verde, cavolo nero
• Ortaggi: asparagi, avocado, piselli, cavolini di Bruxelles
• Erbe aromatiche: prezzemolo, coriandolo, basilico, menta
• Oli vegetali: olio di soia, olio di canola, olio di girasole
• Bevande: tè verde, tè nero in grandi quantità
• Alimenti fermentati: natto (soia fermentata)
• Fegato di manzo e di maiale

Interazioni con Altri Medicinali

Numerosi farmaci interagiscono con Coumadin aumentandone o diminuendone l’effetto. È obbligatorio informare il medico di tutti i farmaci assunti, inclusi quelli senza obbligo di prescrizione e integratori.

Farmaci che Aumentano l’Effetto Anticoagulante (Rischio Emorragia)

Categoria	Esempi	Meccanismo
Antibiotici	Metronidazolo, ciprofloxacina, cotrimossazolo, claritromicina, fluorochinoloni	Inibizione metabolismo epatico, riduzione vitamina K batterica
Antimicotici	Fluconazolo, voriconazolo, ketoconazolo	Inibizione CYP2C9
Analgesici/Antinfiammatori	Acido acetilsalicilico, NSAID (ibuprofene, naprossene), metamizolo	Effetto antipiastrinico, ulcera gastrica
Cardiovascolari	Amiodarone, simvastatina, fibrati, propafenone	Inibizione metabolismo
Psicofarmaci	Fluoxetina, paroxetina, sertralina, fenitoina (effetto paradosso)	Inibizione CYP450
Gastroprotettori	Omeprazolo, lansoprazolo, cimetidina	Inibizione metabolismo
Altri	Allopurinolo, disulfiram, clofibrato, levotiroxina (alte dosi)	Vari meccanismi

Farmaci che Diminuiscono l’Effetto Anticoagulante (Rischio Trombosi)

Categoria	Esempi	Meccanismo
Antiepilettici	Carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, primidone	Induzione enzimatica CYP450
Antibiotici	Rifampicina, griseofulvina	Induzione metabolismo
Antineoplastici	Glutetimide, azatioprina	Induzione enzimatica
Ormoni	Contraccettivi orali estrogenici, terapia sostitutiva ormonale	Sintesi fattori coagulazione
Vitamine	Vitamina K, multivitaminici	Antagonismo farmacologico
Altri	Colestiramina, carbazocromo, vitamina C (alte dosi)	Riduzione assorbimento

Integratori Alimentari ed Erboristeria

Particolare attenzione deve essere posta agli integratori:

• Aumentano rischio emorragico: Aglio, ginkgo biloba, ginseng, peperoncino, cannella, zenzero (alte dosi), olio di pesce omega-3, vitamina E, bilberry, dong quai
• Diminuiscono efficacia: Ginseng, coenzima Q10, oro giallo (goldenseal), cardo mariano
• Variabilità imprevedibile: Echinacea, iperico (erba di San Giovanni) – fortemente sconsigliato

Fertilità, Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Coumadin è controindicato in gravidanza (categoria X FDA) per il rischio di:

Primo trimestre

Sindrome warfarinica: naso ipoplasico, scoliosi vertebrale, malformazioni degli arti, ipoplasia delle punte delle dita, microftalmia, cecità, cataratta, ritardo mentale, microcefalia

Secondo e terzo trimestre

Sanguinamento fetale, specialmente a livello cerebrale, aborto, morte fetale

In casi di elevatissimo rischio tromboembolico (ad esempio valvole cardiache protesiche meccaniche), si può valutare l’uso sotto strettissimo controllo multidisciplinare.

Allattamento

Il warfarin è scarsamente secreto nel latte materno in quantità farmacologicamente attive. Tuttavia, è preferibile valutare il rapporto rischio/beneficio e monitorare l’eventuale sanguinamento nel lattante.

Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e Sull’uso di Macchinari

Coumadin non altera direttamente la vigilanza o i tempi di reazione. Tuttavia, in caso di eventi emorragici (ad esempio emorragia cerebrale anche minima) o anemia secondaria a sanguinamento cronico, può ridurre le capacità cognitive e motorie. Si consiglia cautela fino a quando non si è stabilita la dose stabile e l’INR è nell’intervallo terapeutico.

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3. Come prendere Coumadin

Posologia

La dose deve essere personalizzata basandosi sull’INR (International Normalized Ratio). Gli intervalli target standard sono:

Indicazione Clinica	Range INR Target	Durata Media
Trombosi venosa profonda/Embolia polmonare (primo episodio)	2,0-3,0	3-6 mesi
Fibrillazione atriale non valvolare	2,0-3,0	Permanente
Valvole protesiche biologiche	2,0-3,0	3 mesi
Valvole protesiche meccaniche posizione aortica (bassa resistenza)	2,0-3,0	Permanente
Valvole protesiche meccaniche posizione mitrale o doppia protesi	2,5-3,5 (o 3,0-4,0)	Permanente
Recidiva di tromboembolia venosa	2,0-3,0 (o 3,0-4,0 ad alto rischio)	Indefinita
Sindrome antifosfolipidi	2,5-3,5	Permanente

Dosaggio Iniziale

Per pazienti ambulatoriali senza fattori di rischio particolari:

• Dose iniziale: 5-10 mg/die per i primi 2 giorni
• Successivamente: aggiustamento basato sull’INR
• Dose di mantenimento: generalmente 2-7 mg/die, ma può variare da 0,5 mg a 15 mg/die

Per pazienti anziani (>65 anni), debilitati o con insufficienza epatica:

• Dose iniziale: 2-5 mg/die
• Incrementi più graduali

Modo di Somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno (generalmente sera). Non masticare o frantumare le compresse.

Sovradosaggio

Segni e Sintomi

Il sovradosaggio si manifesta con:

• INR >4,5 o superiore al valore target stabilito
• Sanguinamento locale o sistemico
• Ematomi estesi
• Ematuria (sangue nelle urine)
• Ematemesi (vomito ematico)
• Melena (feci nere)
• Sanguinamento gengivale persistente

Gestione del Sovradosaggio

Gravità	INR	Intervento
Lieve	4,5-10 senza sanguinamento	Riduzione dose o salto dose successiva, monitoraggio frequente
Moderata	>10 senza sanguinamento	Sospensione terapia, vitamina K per os (1-2,5 mg), controllo INR entro 24h
Grave	Qualsiasi valore con sanguinamento minore	Sospensione terapia, vitamina K per os (2,5-5 mg), controllo entro 12h
Emergenza	Qualsiasi valore con sanguinamento maggiore o emorragia vita-minacciata	Vitamina K per via endovenosa lenta (10 mg), plasma fresco congelato o concentrato di complesso protrombinico, supporto emodinamico, ricovero immediato

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4. Possibili Effetti Indesiderati

Come tutti i medicinali, Coumadin può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino.

Effetti Molto Frequenti (>1/10)

• Sanguinamento (da lieve a moderato: epistassi, ematomi cutanei, sanguinamento gengivale)

Effetti Frequenti (da 1/100 a 1/10)

• Dysgeusia (alterazione del gusto)
• Nausea, vomito, diarrea
• Dolore addominale
• Alopecia (caduta di capelli)
• Eruzione cutanea
• Itching (prurito)

Effetti Rari (da 1/10.000 a 1/1.000)

• Necrosi cutanea e gangrena (vedi sezione avvertenze)
• Calcinosi cutanea (in pazienti con deficit di proteina C congenito)
• Vasculite
• Epatotossicità (elevazione transaminasi, epatite)
• Pancreatite
• Sindrome delle dita violacee

Effetti Molto Rari (<1/10.000)

• Allergie (edema angioneurotico, anafilassi, bronchospasmo)
• Agranulocitosi
• Anemia emolitica
• Proteinuria
• Febbre

Segnalazione degli Effetti Indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare direttamente gli effetti indesiderati tramite il sistema nazionale di segnalazione.

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5. Proprietà Farmacologiche

Proprietà Farmacodinamiche

Classe ATC: B01AA03 (Antagonisti della vitamina K)

Il warfarin sodico inibisce la sintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X e delle proteine regolatrici C e S, interferendo con il ciclo reduttivo della vitamina K epossido mediante inibizione dell’enzima epossido reduttasi della vitamina K (VKORC1).

L’effetto anticoagulante non si manifesta immediatamente perché i fattori circolanti devono esaurirsi (emivita del fattore VII: 6 ore, fattore II: 50 ore). L’effetto massimo si osserva dopo 36-72 ore dall’assunzione.

Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

Rapido e completo dal tratto gastrointestinale superiore. Biodisponibilità >80%. Concentrazioni plasmatiche massime entro 4 ore.

Distribuzione

Volume di distribuzione 0,14 L/kg. Elevata unione (>99%) alle proteine plasmatiche (albumina).

Metabolismo

Metabolizzato a livello epatico dai citocromi P450 (principalmente CYP2C9, ma anche CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4). Esistono due isomeri: S-warfarin (3-5 volte più attivo, metabolizzato da CYP2C9) e R-warfarin.

Eliminazione

Emivita di eliminazione 36-42 ore (intervallo 20-60 ore). Eliminazione renale (92% come metaboliti inattivi, molto poco farmaco immodificato).

Farmacogenetica

Varianti genetiche del gene CYP2C9 (*2 e *3) e VKORC1 influenzano significativamente la dose necessaria. I portatori di varianti riducono il metabolismo richiedenti dosi più basse.

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6. Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo oltre a quelli già documentati nella sezione clinica. Il warfarin ha mostrato effetti teratogeni negli animali. Studi di carcinogenicità e mutagenicità non hanno evidenziato rischi specifici.

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7. Proprietà Farmaceutiche

Eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K25, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, talco purificato, idrossipropilmetilcellulosa 2910, macrogol 3350, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

Incompatibilità

Non sono state stabilite incompatibilità specifiche, tuttavia non miscelare con altri solventi o soluzioni non specificati.

Periodo di Validità

3 anni dalla data di produzione. Non usare oltre la data di scadenza riportata sulla confezione.

Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal contenuto di umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Natura e Contenuto del Contenitore

Confezioni in blister PVC/Alluminio contenenti 30, 50 o 100 compresse.

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8. Informazioni Supplementari

Pazienti Portatori di Valvole Meccaniche – Istruzioni Speciali

Interventi Chirurgici e Dentali

In caso di interventi programmati:

1. Informare sempre il chirurgo/anestesista
2. Gli interventi minori possono essere eseguiti con INR <2,5
3. Per interventi maggiori: sospendere Coumadin 5 giorni prima, valutare bridging con eparina a basso peso molecolare
4. Riprendere Coumadin 12-24 ore post-intervento quando l’emostasi è sicura

Viaggi

Portare con sé scorta sufficiente per l’intero viaggio più eventuali imprevisti. Mantenere l’orario di somministrazione rispetto al fuso orario di origine o adattarlo gradualmente. Evitare destabilizzazioni alimentari eccessive durante i viaggi.

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9. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Via Cellini 11
20090 Segrate (MI)
Italia

Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AIC n. 020417014 (confezione da 30 compresse)
AIC n. 020417026 (confezione da 50 compresse)
AIC n. 020417038 (confezione da 100 compresse)

Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Data prima autorizzazione: 15 marzo 1954
Data ultimo rinnovo: 10 gennaio 2018

Data della Revisione del Testo

Marzo 2024

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IMPORTANTE: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica limitativa. Le informazioni contenute in questo foglietto non sostituiscono il parere medico. Non modificare mai la dose prescrizione senza consultare il proprio medico curante o l’ambulatorio per le malattie ematiche. Conservare questo foglietto per poterlo leggere di nuovo se necessario.