CAFERGOT – Foglio Illustrativo

1. Denominazione del medicinale

Cafergot 1 mg/100 mg compresse

Tartarato di ergotamina/caffeina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene:

Principio attivo	Quantità	Forma farmaceutica
Tartarato di ergotamina	1 mg	Base
Caffeina	100 mg	Base

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse tabletate, di colore bianco o bianco sporco, con superficie piatta e bordi smussati, incise con “C” da un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’attacco acuto di emicrania con o senza aura. Il medicinale è indicato esclusivamente per la terapia sintomatica dell’attacco acuto e non deve essere utilizzato per la profilassi dell’emicrania.

Cafergot è efficace nel ridurre l’intensità del dolore e associati sintomi (nausea, vomito, fotofobia, fonofobia) quando somministrato all’inizio dell’attacco o durante la fase premonitoria.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dosaggio per adulti:

• Dose iniziale: 1-2 compresse all’insorgenza del dolore o durante la fase di aura
• Se necessario, è possibile assumere ulteriori 1-2 compresse ogni 30 minuti
• Dose massima per singolo attacco: 4 compresse (equivalenti a 4 mg di tartarato di ergotamina)
• Dose massima settimanale: 10 compresse

Avvertenze critiche sulla posologia:

L’uso eccessivo o prolungato di Cafergot può determinare ergotismo, caratterizzato da vasospasmo periferico e ischemia degli arti. Non superare mai le dosi massime indicate. Il medicinale non deve essere assunto per più di 2 giorni consecutivi per lo stesso attacco.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento specifico della dose, tuttavia gli anziani devono essere monitorati attentamente per eventuali alterazioni della funzione cardiovascolare.

Insufficienza epatica

Controindicato (vedere sezione 4.3).

Insufficienza renale

Controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere sezione 4.3).

Modo di somministrazione

Via orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. L’assunzione è preferibile effettuata a stomaco pieno per ridurre l’irritazione gastrica.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al tartarato di ergotamina, alla caffeina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Malattie cardiovascolari ischemiche: angina pectoris, infarto del miocardio recente o passato, cardiopatia ischemica cronica, arteriopatia coronarica
• Malattie vascolari periferiche: arteriopatia obliterante periferica, sindrome di Raynaud, tromboangiite obliterante (malattia di Buerger)
• Ipertensione arteriosa, anche controllata o borderline
• Compromissione epatica e renale grave
• Sepsi
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6)
• Uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 quali macrolidi (eritromicina, claritromicina, troleandomicina), antibiotici chinolonici, inibitori delle proteasi (ritonavir, nelfinavir, indinavir), antifungini azolici (itraconazolo, ketoconazolo), inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (boceprevir, telaprevir)
• Erboristeria contenente erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• Età pediatrica e adolescenza sotto i 18 anni
• Pazienti con emicrania basilar o emiplegica
• Pazienti con profilo di rischio vascolare elevato (fattori di rischio cumulativi: età avanzata, diabete mellito, ipercolesterolemia, obesità, tabagismo)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Rischio cardiovascolare e vasospastico

L’ergotamina determina vasocostrizione periferica e coronarica. È necessario escludere la presenza di malattie cardiovascolari occulte prima di prescrivere Cafergot. L’uso deve essere limitato ai pazienti con diagnosi confermata di emicrania e screening cardiologico negativo.

Rischio di ergotismo e fibrosi

L’abuso cronico o l’uso di dosi elevate di preparati contenenti ergotamina può causare ergotismo cronico, caratterizzato da vasospasmi periferici che possono progredire a gangrena degli arti. Inoltre, è descritta la comparsa di fibrosi retroperitoneale, fibrosi pleurica e fibrosi valvolare cardiaca (stenosi/tricuspide, aortica e mitralica) in pazienti che assumono ergotamina per periodi prolungati anche a dosi terapeutiche.

Dipendenza da analgesici ed emicrania da abuso di farmaci

L’uso regolare di Cafergot può portare a cefalea da abuso di farmaci (MOH – Medication Overuse Headache). Si raccomanda di limitare l’uso a non più di 10 giorni al mese.

Precauzioni generali

• Monitoraggio della pressione arteriosa prima e durante il trattamento
• Valutazione periodica della circolazione periferica (polso arterioso, esame delle estremità)
• Sospendere immediatamente il trattamento in caso di formicolii o intorpidimento agli arti, dolore toracico, dispnea o cambiamenti del colore della pelle (pallore/cianosi)
• Non utilizzare per la profilassi dell’emicrania
• Evitare l’uso concomitante con altri derivati dell’ergot (dihidroergotamina, metisergide) o triptani

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche (metabolismo epatico CYP3A4)

L’ergotamina è substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L’inibizione del metabolismo da parte di farmaci che inibiscono questo isoenzima determina aumento delle concentrazioni plasmatiche di ergotamina con conseguente rischio di ergotismo acuto (vasospasmo periferico e ischemia miocardica potenzialmente fatali).

Farmaco/Classe	Esempi	Effetto	Gestione
Macrolidi	Eritromicina, claritromicina, troleandomicina	Aumento AUC ergotamina > 5 volte	Controindicazione assoluta
Azolici	Itroconazolo, ketoconazolo, voriconazolo	Inibizione CYP3A4	Controindicazione assoluta
Inibitori proteasi	Ritonavir, nelfinavir, indinavir	Blocco metabolismo	Controindicazione assoluta
Antibiotici chinolonici	Norfloxacina, ciprofloxacina	Inibizione CYP3A4	Evitare
SSRI/SNRI	Fluoxetina, paroxetina, venlafaxina	Potenziale sindrome serotoninergica	Attenzione clinica
β-bloccanti	Propranololo, metoprololo	Potenziazione vasocostrizione periferica	Non raccomandato
Antimicotici	Griseofulvina	Interferenza con ergotamina	Evitare

Interazioni farmacodinamiche

• Somministrazione concomitante con triptani: Aumento del rischio di vasospasmo coronarico e periferico. Intervallo di 24 ore necessario tra l’assunzione di Cafergot e un triptano.
• Vasocostrittori: Effetti additivi con noradrenalina, adrenalina, efedrina e altri simpaticomimetici.
• Nitroglicerina: L’ergotamina antagonizza gli effetti dei nitrati; evitare l’uso concomitante.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Cafergot è controindicato durante la gravidanza. L’ergotamina attraversa la barriera placentare ed esercita effetti uterotonici che possono indurre contrazioni uterine, vasocostrizione placentare e riduzione del flusso ematico fetale con conseguente ipossia fetale, aborto o restrizione della crescita intrauterina. Non esistono studi clinici controllati sulla sicurezza in gravidanza umana.

Allattamento

Controindicato durante l’allattamento. L’ergotamina e metaboliti attivi passano nel latte materno in concentrazioni potenzialmente tossiche per il neonato, causando sintomi di ergotismo (vomito, diarrea, segni di ischemia periferica) e inibizione della produzione di prolattina con riduzione della lattazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Studi animali non hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione a dosi terapeutiche.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cafergot può causare vertigini, sonnolenza e disturbi visivi transitori. I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, specialmente se insorgono disturbi della vista o capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di Cafergot è stata valutata in studi clinici e nella farmacovigilanza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per frequenza secondo la seguente convenzione:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100 a <1/10)
• Non comune (≥1/1.000 a <1/100)
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea (ricorrente da abuso), capogiri, vertigini, parestesie (formicolii)
Disturbi del sistema nervoso	Non comune	Sonno disturbato, confusione mentale
Disturbi cardiaci	Raro	Tachicardia, bradicardia, extrasistole, dolore toracico
Disturbi vascolari	Comune	Vasocostrizione periferica, sensazione di freddo agli arti
Disturbi vascolari	Raro	Ischemia miocardica, vasospasmo coronarico
Disturbi vascolari	Molto raro	Ergotismo acuto (gangrena delle dita, ischemia cerebrale)
Disturbi gastrointestinali	Molto comune	Nausea, vomito
Disturbi gastrointestinali	Comune	Dolore addominale, diarrea, dispepsia
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Rash cutaneo, prurito
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Raro	Cianosi digitale, ulcerazioni cutanee da vasospasmo
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Non comune	Dolori muscolari, debolezza agli arti
Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia, malessere generale

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ergotismo: Sindrome caratterizzata da vasospasmo periferico intenso con fenomeni di Raynaud, parestesie, cianosi delle dita, dolore ischemico agli arti inferiori e superiori. In casi gravi può evolvere in gangrena che richiede amputazione. L’ergotismo cronico da abuso può manifestarsi con fibrosi retroperitoneale e valvulopatie cardiache.

Tossicità cardiaca: L’ergotamina può indurre vasospasmo coronarico con angina instabile o infarto del miocardio, specialmente nei pazienti con fattori di rischio non riconosciuti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante per mantenere il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio di Cafergot comprendono:

• Vomito marcato e persistente
• Diarrea profusa
• Intorpidimento e formicolii diffusi (parestesie)
• Vertigini severe
• Tachicardia o bradicardia
• Ipertensione arteriosa o ipotensione
• Vasospasmo periferico con cianosi e dolore ischemico agli arti
• Alterazioni dello stato mentale (agitazione, confusione, allucinazioni)
• Convulsioni
• Coma (in casi gravi)
• Colliquamento cutaneo e gangrena digitale

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da ergotamina. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico:

1. Lavanda gastrica immediata (se entro 1-2 ore dall’assunzione) con carbone attivo per ridurre l’assorbimento
2. Monitoraggio elettrocardiografico continuo e monitoraggio della pressione arteriosa
3. Ossigenoterapia e accesso venoso periferico
4. Valutazione della perfusione periferica (pulsazioni distali, temperatura cutanea)
5. Trattamento del vasospasmo:
   • Sodio nitroprussiato per infusione endovenosa continua (vasodilatatore diretto)
   • Nitroglicerina endovenosa
   • Calcio-antagonisti (nifedipina sublinguale)
   • Eparina in caso di trombosi secondarie
6. Trattamento sintomatico: antiemetici (metoclopramide), fluidi endovenosi per prevenire l’ipovolemia da vomito/diarrea
7. In casi estremi di ischemia periferica: infusione intraarteriosa di tolazolina o papaverina, o procedura di embolectomia chirurgica

Stadi dell’ergotismo da sovradosaggio:

Fase iniziale

Nausea, vomito, cefalea, vertigini, formicolii alle estremità.

Fase avanzata

Vasocostrizione marcata con pallore cutaneo, parestesie dolorose, claudicazione intermittente.

Fase critica

Cianosi, anuria per vasospasmo renale, edema polmonare, aritmie, coma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Derivati dell’ergot per il trattamento dell’emicrania – ATC N02CA02 (Ergotamina, combinazioni escluse psicolettici)

Meccanismo d’azione

Cafergot associa due principi attivi con meccanismi sinergici:

• Tartarato di ergotamina: Alcaloide dell’ergot che agisce come agonista parziale sui recettori serotoninergici 5-HT_1B/1D e come agonista sui recettori α-adrenergici e dopaminergici D₂. La stimolazione dei recettori 5-HT_1B sui vasi cranici determina vasocostrizione duratura, riducendo la pulsazione arteriosa dilatata che caratterizza l’attacco emicranico. L’effetto α-adrenergico contribuisce alla vasocostrizione sistemica. L’ergotamina inibisce inoltre la neurotrasmissione trigeminale e il rilascio di peptide relativo al gene della calcitonina (CGRP).
• Caffeina: Metilxantina che esercita effetti antagonisti sui recettori dell’adenosina A₁ e A₂. Migliora l’assorbimento gastrointestinale dell’ergotamina, potenzia gli effetti vasocostrittori a livello cerebrale e riduce il tempo di latenza dell’effetto analgesico. La caffeina inoltre aumenta la permeabilità della barriera ematoencefalica facilitando il passaggio dell’ergotamina nel sistema nervoso centrale.

Effetti farmacodinamici

L’associazione ergotamina/caffeina determina:

1. Vasocostrizione delle arterie dilatate durante l’attacco emicranico (soprattutto arterie carotidi esterne e loro rami)
2. Riduzione dell’amplitude della pulsazione arteriosa extracranica
3. Soppressione della neuro-infiammazione trigeminale
4. Antagonismo agli effetti edemigeni dell’infiammazione neurogena

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’ergotamina presenta biodisponibilità orale bassa e variabile (intervallo 1-5%, media ~2%) a causa dell’estenso metabolismo di primo passaggio epatico. La caffeina aumenta significativamente l’assorbimento dell’ergotamina attraverso meccanismo non completamente chiarito (probabilmente riduzione del catabolismo presistemico). Il picco plasmatico dell’ergotamina si raggiunge in 1-2 ore (range 0.5-3 ore); la C_max è di circa 0.36 ng/ml dopo somministrazione di 2 mg.

Distribuzione

Volume di distribuzione dell’ergotamina: circa 2 L/kg. L’ergotamina si lega estensivamente alle proteine plasmatiche (98-99%), principalmente all’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida. Penetra nel sistema nervoso centrale in misura limitata (concentrazioni cerebrali inferiori a quelle plasmatiche). La caffeina attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

L’ergotamina viene intensamente metabolizzata nel fegato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) con formazione di metaboliti idrossilati (tetracicliche), che vengono ulteriormente coniugati con acido glucuronico. La 12-idrossiergotamina è il principale metabolita urinario. Emivita di eliminazione variabile: 2-4 ore (fase iniziale) ma con emivita terminale prolungata (21 ore) dovuta a rientro enteroepatico e legame tissutale.

Eliminazione

Eliminazione biliare predominante (>90%), con riassorbimento intestinale (circolo enteroepatico). Solo il 4-10% della dose viene eliminato immodificato nelle urine. Clearance sistemica: 0.7-1 L/min.

Farmacocinetica nell’anziano

Non sono disponibili studi specifici, tuttavia è atteso un prolungamento dell’emivita in caso di riduzione della funzionalità epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato DL₅₀ (ratto, via orale) per ergotamina di 62 mg/kg. La tossicità cronica ha mostratO effetti vasocostrittori a dosi superiori a quelle terapeutiche 10 volte.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità. Studi di mutagenicità (test di Ames, micronuclei) sono risultati negativi. Non sono disponibili studi sulla tossicità riproduttiva completi, tuttavia l’ergotamina è nota per le proprietà uterotoniche e tossiche per la gravidanza in animali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais
• Talco
• Magnesio stearato
• Cellulosa microcristallina

6.2 Incompatibilità

Da non miscelare con soluzioni contenenti noradrenalina o altri vasocostrittori (precipitazione e inattivazione reciproca).

6.3 Periodo di validità

5 anni dalla data di fabbricazione riportata sulla confezione.

6.4 Precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C, al riparo dalla luce e dall’umidità. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 20 compresse in blister PVC/PVDC/alluminio.

6.6 Precauzioni per lo smaltimento

Non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati per ridurre l’impatto ambientale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmastra S.p.A.
Via delle Industrie, 123
20090 Segrate (MI)
Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 012345678

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo

Prima autorizzazione: 15 marzo 1985
Ultimo rinnovo: 22 aprile 2020

10. Data di revisione del testo

Novembre 2023

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Informazioni riservate agli operatori sanitari

Cafergot deve essere prescritto esclusivamente da medici familiarizzati con la diagnosi e gestione dell’emicrania. È fondamentale valutare lo storia di malattie cardiovascolari, vascolari periferiche e epatiche prima della prescrizione. Il paziente deve essere informato dei rischi di ergotismo e della necessità di rispettare rigorosamente i limiti di dose. Si raccomanda di fornire al paziente un diario per la registrazione delle assunzioni al fine di monitorare l’eventuale abuso.

ATTENZIONE: Questo foglio illustrativo è stato redatto conformemente alle Linee Guida del Ministero della Salute italiano. Per qualsiasi dubbi sull’uso di questo medicinale, consultare il medico o il farmacista. Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica. L’uso improprio o prolungato può essere dannoso per la salute.