ATARAX – Foglietto Illustrativo

Ultimo aggiornamento: Gennaio 2024

Denominazione del medicinale: ATARAX

Principio attivo: Cloridrato di idrossizina

Titolare AIC: [Nome Società Farmaceutica S.p.A.]

1. Denominazione del medicinale

Atarax 25 mg compresse rivestite con film

Atarax 10 mg/5 ml sciroppo

Atarax 50 mg/2 ml soluzione iniettabile

Atarax 100 mg/2 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di cloridrato di idrossizina.

Ogni millilitro di sciroppo contiene 2 mg di cloridrato di idrossizina (equivalente a 10 mg/5 ml).

Ogni fiala da 2 ml contiene 50 mg o 100 mg di cloridrato di idrossizina.

Eccipienti:

Forma farmaceutica	Eccipienti
Compresse 25 mg	Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, povidone K30, talco. Rivestimento: ipromellosa 15 cP, macrogol 400, titanio diossido (E171).
Sciroppo 10 mg/5 ml	Sorbitolo liquido cristallizzante 70%, glicerolo 85%, aroma menta piperita, aroma vaniglia, sodio benzoato (conservante E211), acido citrico monoidrato, acqua purificata.
Soluzione iniettabile	Acqua per preparazioni iniettabili, sodio cloruro per aggiustamento isotonico, acido cloridrico e/o sodio idrossido per aggiustamento del pH.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 7.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film: compresse biconvesse, di colore bianco o bianco sporco, con impresso “ATARAX 25” su un lato.

Sciroppo: liquido limpido, incolore o giallo pallido, caratteristico odore di menta.

Soluzione iniettabile: liquido limpido, incolore, sterile, contenuto in ampolle di vetro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Atarax è indicato per il trattamento sintomatico delle seguenti condizioni:

• Disturbi d’ansia: Trattamento dell’ansia associata a disturbi psiconeurotici e psicosomatici. Gestione dell’ansia generalizzata e della tensione emotiva.
• Prurito: Trattamento sintomatico del prurito causato da condizioni allergiche acute e croniche, inclusa l’orticaria, la dermatite atopica, la dermatite da contatto e le reazioni da farmaci o insetti.
• Sedazione: Premedicazione preoperatoria e sedazione postoperatoria. Coadiuvante nella terapia dell’anestesia.
• Nausea e vomito: Trattamento coadiuvante della nausea e del vomito di origine centrale (es. da farmaci, movimento).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia deve essere personalizzata in base alla risposta individuale del paziente e alla gravità dei sintomi. Si raccomanda di utilizzare la dose minima efficace per il periodo più breve possibile.

Adulti e adolescenti (oltre i 12 anni di età):

Ansia:

La dose abituale è di 50-100 mg al giorno, suddivisa in 3-4 dosi separate. La dose singola massima è di 100 mg. La dose giornaliera massima non deve superare i 300 mg.

Prurito:

La dose iniziale è di 25 mg, tre volte al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 100 mg, tre volte al giorno (dose massima giornaliera 300 mg).

Sedazione preoperatoria:

200 mg in dose singola, da assumere 1-2 ore prima dell’intervento chirurgico. Alternativamente, 100 mg la sera prima dell’intervento e 100 mg al risveglio del giorno dell’intervento.

Anziani (oltre i 65 anni):

La dose iniziale raccomandata è di 25-50 mg al giorno, suddivisa in 2-3 dosi separate. Aumentare gradualmente se necessario, tenendo conto della maggiore sensibilità agli effetti sedativi e antimuscarinici. La dose massima non dovrebbe superare i 200 mg al giorno. Monitorare attentamente per segni di confusione o ritenzione urinaria.

Bambini (fino ai 12 anni):

Età / Peso corporeo	Dose giornaliera totale	Modalità di somministrazione
6-12 anni (20-40 kg)	25-50 mg	Dividere in 3-4 dosi (circa 0,5 mg/kg/dose)
1-6 anni (5-20 kg)	15-25 mg	Dividere in 2-3 dosi (circa 0,5 mg/kg/dose)
Sotto 1 anno	5-10 mg	Solo su prescrizione medica specialistica, dosi molto frazionate

Per la sedazione preoperatoria nei bambini: 0,6-1,25 mg/kg, somministrata 1-2 ore prima dell’intervento, massimo 100 mg.

Modo di somministrazione:

Per via orale: Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, senza masticare. Lo sciroppo deve essere misurato accuratamente con il cucchiaio dosatore graduato fornito nella confezione (ogni 5 ml corrispondono a 10 mg di principio attivo). Lo sciroppo può essere assunto puro o diluito in acqua.

Per via parenterale: La soluzione iniettabile è destinata all’uso intramuscolare profondo o, in casi selezionati e sotto stretta supervisione medica, per via endovenosa lenta (mai come bolus rapido). Non deve essere somministrata per via sottocutanea a causa del rischio di necrosi tissutale.

4.3 Controindicazioni

Atarax è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota all’idrossizina, ad altri derivati piperazinici (es. cetirizina, levocetirizina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Gravidanza (specialmente primo trimestre) e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Porfiria acuta intermittente, porfiria variegata o altre forme di porfiria ereditaria.
• Pazienti con fattori di rischio per prolungamento del QT o aritmie a torsione di punta:
  • Sindrome del QT breve congenita;
  • Bradicardia sinusale clinicamente significativa (frequenza cardiaca inferiore a 50 bpm);
  • Disturbi elettrolitici non corretti (ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia);
  • Blocco atrio-ventricolare completo;
  • Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT o che inducono bradicardia (vedere paragrafo 4.5);
  • Storia pregressa di torsione di punta o aritmie ventricolari polimorfiche;
  • Cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione ridotta.
• Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).
• Età inferiore a 1 anno per la forma sciroppo e soluzione iniettabile.

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Avvertenze relative al prolungamento dell’intervallo QT e rischio aritmico

L’idrossizina è stata associata a un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT sul tracciato elettrocardiografico. A dosi elevate (200 mg), l’effetto sul QT può essere superiore a quello di farmaci noti per il loro potenziale aritmogeno come la moxifloxacina. Questo effetto è massimo circa 2 ore dopo la somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio effettuare un elettrocardiogramma (ECG) basale per escludere un QTc pre-esistente superiore a 450 ms negli uomini o 470 ms nelle donne. L’ECG deve essere ripetuto quando si raggiunge la dose stabile e periodicamente durante il trattamento a lungo termine.

In caso di comparsa di palpitazioni, sincope, vertigini o perdita di coscienza, interrompere immediatamente il trattamento ed eseguire un ECG di controllo. Se il QTc supera 500 ms durante il trattamento, sospendere definitivamente il farmaco.

Correggere sempre eventuali disturbi elettrolitici (ipotensione, ipomagnesemia) prima di iniziare la terapia.

Uso nei pazienti anziani

I pazienti anziani sono particolarmente suscettibili agli effetti sedativi, anticolinergici e ipotensivi di idrossizina. Esiste un maggiore rischio di confusione acuta, disorientamento temporospaziale, cadute accidentali, ritenzione urinaria, stipsi severa e glaucoma ad angolo chiuso. Si raccomanda di iniziare con la dose minima (25 mg/die) e titolare lentamente. Monitorare attentamente la funzione cognitiva e motoria.

Funzione epatica e renale

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B), ridurre la dose del 50% e monitorare la comparsa di segni di tossicità. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), ridurre la dose del 25-50% a causa del rischio di accumulo del metabolita attivo cetirizina.

Ulteriori precauzioni specifiche:

• Epilessia e convulsioni: L’idrossizina può abbassare la soglia convulsiva. Usare con estrema cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o lesioni cerebrali organiche.
• Glaucoma ad angolo chiuso: Gli effetti anticolinergici possono indurre crisi oculari acute. Valutare la pressione intraoculare prima del trattamento nei pazienti a rischio.
• Ipertrofia prostatica e stenosi pilorica: Il trattamento può aggravare la ritenzione urinaria e l’ostruzione gastrica.
• Miastenia gravis: Può mascherare i sintomi o peggiorare la debolezza muscolare.
• Depressione respiratoria: Usare con cautela nei pazienti con asma grave, BPCO o altre condizioni con compromissione respiratoria.

4.5 Interazioni

L’idrossizina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e CYP3A5. Inibitori o induttori di questi enzimi possono alterare significativamente la concentrazione plasmatica e il profilo di sicurezza.

Classe di farmaci	Esempi	Meccanismo/Effetto	Raccomandazione
Inibitori forti del CYP3A4	Cetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir	Aumento significativo dei livelli di idrossizina, marcato rischio di prolungamento QT	Controindicato. Se uso concomitante inevitabile, ridurre dose del 75% e monitorare ECG
Induttori del CYP3A4	Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico)	Riduzione del 70-80% dei livelli plasmatici, perdita di efficacia	Evitare l’associazione o aumentare la dose di idrossizina del 100%
Farmaci QT-prolunganti	Amiodarone, sotalolo, quinidina, dofetilide, antipsicotici (aloperidolo, quetiapina, risperidone, ziprasidone), fluconazolo, metadone, moxifloxacina	Somma degli effetti sul QT, rischio elevato di torsione di punta	Controindicato
Depressori del SNC	Benzodiazepine (diazepam, alprazolam), barbiturici, oppioidi (morfina, ossicodone), alcol etilico, antistaminici sedativi	Potentamento della sedazione, depressione respiratoria additiva, coma	Usare con cautela, ridurre le dosi del 50%, monitorare la respirazione
Antimuscarinici	Atropina, scopolamina, antidepressivi triciclici (amitriptilina), anticolinergici per BPCO (tiotropio, ipratropio)	Aumento effetti anticolinergici (secchezza fauci, stipsi, visione offuscata, ritenzione urinaria, confusione)	Monitorare e ridurre la dose se compaiono sintomi
Miorilassanti	Succinilcolina, tubocurarina, pancuronio	Potenziazione del blocco neuromuscolare, prolungamento dell’apnea	Avvisare l’anestesista se il paziente ha assunto Atarax nelle 48 ore precedenti
Antagonisti dell’istamina	Beta-bloccanti, isoproterenolo	Interferenza con l’azione pressoria	Monitorare la pressione arteriosa

Interazioni specifiche da evidenziare:

• Alcol etilico: Aumenta marcatamente la sedazione e riduce i riflessi. Si raccomanda l’astinenza totale dall’alcol durante il trattamento.
• Adrenalina: L’idrossizina antagonizza gli effetti vasopressori dell’adrenalina. In caso di necessità di supporto pressorio durante l’anestesia, usare noradrenalina o fenilefrina.
• Caffeina e teofillina: Riducono leggermente la sedazione di idrossizina ma possono aumentare l’ansietà.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Atarax è controindicato durante il primo trimestre di gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva dose-dipendente, inclusa teratogenicità (malformazioni scheletriche e cardiovascolari) e tossicità fetale a dosi elevate. Durante il secondo e terzo trimestre, il medicinale deve essere utilizzato solo se strettamente necessario e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio da parte del medico.

L’esposizione sistemica nel terzo trimestre, specialmente ad alte dosi o per periodi prolungati, può causare effetti sul feto e sul neonato: irritabilità, tremori, ipotonia muscolare (floppy infant syndrome), depressione respiratoria, disturbi della suzione, ipoglicemia, ipotermia. Questi effetti possono persistere per giorni dopo la nascita. Se usato prima del parto, può ridurre le contrazioni uterine e causare depressione del SNC nel neonato.

Allattamento:

Atarax è controindicato durante l’allattamento. L’idrossizina e il suo metabolita attivo cetirizina passano nel latte materno in concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti (rapporto latte/plasma superiore a 1). Possono causare sedazione eccessiva nel lattante, riduzione della suzione, e interferire con la produzione di latte. Sospendere l’allattamento se il trattamento è indispensabile.

Fertilità:

Non ci sono dati sufficienti sull’effetto di idrossizina sulla fertilità umana. Studi animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Atarax può indurre sonnolenza marcata, sedazione, vertigini, affaticamento e riduzione dei riflessi, compromettendo gravemente la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari pericolosi. Questo effetto è massimo nelle prime ore successive all’assunzione ma può persistere per 24-48 ore dopo l’ultima dose, specialmente nei soggetti anziani o con metabolismo lento.

I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli, non operare macchinari complessi e non impegnarsi in attività che richiedono vigilanza mentale (es. lavorare in quota, supervisionare bambini) fino a quando non hanno determinato individualmente la loro risposta al medicinale. L’associazione con alcol o altri depressori del SNC aumenta esponenzialmente questo rischio.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di Atarax è stata valutata in studi clinici controllati su oltre 1500 pazienti e nella sorveglianza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema nervoso	Molto comune	Sonnolenza, sedazione, affaticamento
	Comune	Cefalea, vertigini, disturbi del gusto (disgeusia), parestesia
	Non comune	Agitazione, nervosismo, confusione mentale (specialmente negli anziani), tremori, disturbi della coordinazione, convulsioni (crisi epilettiche)
	Raro	Distonia acuta, discinesia, sincope, mioclono, sindrome neurolettica maligna
Disturbi cardiaci	Comune	Tachicardia sinusale, palpitazioni
	Non comune	Extrasistoli
	Raro	Prolungamento QT, torsione di punta, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco, aritmie ventricolari polimorfiche
Disturbi vascolari	Non comune	Ipotensione ortostatica, ipotensione, vampate di calore
	Raro	Collasso circolatorio, shock
Disturbi gastrointestinali	Comune	Secchezza delle fauci (xerostomia), stipsi, nausea
	Non comune	Vomito, dolore addominale, dispepsia, diarrea
	Raro	Ileo paralitico, distensione addominale severa
Disturbi epatobiliari	Non comune	Aumento delle transaminasi (ALT, AST), aumento bilirubina
	Raro	Epatite colestatica, insufficienza epatica acuta, ittero
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Rash cutaneo, prurito, orticaria, dermatite, iperidrosi
	Raro	Angioedema (gonfiore di viso, labbra, glottide), fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
	Molto raro	Pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP)
Disturbi renali e urinari	Non comune	Ritenzione urinaria, disuria, pollachiuria
	Raro	Impazienza urinaria, calcoli renali (in pazienti con storia pregressa)
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Reazioni di ipersensibilità immediate, anafilassi, shock anafilattico, broncospasmo
Disturbi psichiatrici	Non comune	Allucinazioni (visive e uditive), insonnia paradossale, depressione, alterazione del libido
	Raro	Psicosi, delirio, comportamento suicidario
Disturbi dell’occhio	Comune	Visione offuscata, accomodazione disturbata (difficoltà a mettere a fuoco)
	Non comune	Glaucoma ad angolo chiuso (crisi acuta), midriasi
Disturbi dell’orecchio e del labirinto	Comune	Tinnito, vertigine di tipo labirintico
Disturbi respiratori	Raro	Depressione respiratoria, broncospasmo, dispnea
Disturbi metabolici	Non comune	Ipertermia
	Raro	Ipertermia maligna
Disturbi muscoloscheletrici	Non comune	Debolezza muscolare, spasmi muscolari
Disturbi generali	Comune	Astenia, edema periferico

Segnalazione degli effetti indesiderati:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

I segni e sintomi di sovradosaggio da idrossizina sono prevalentemente di origine depressiva sul sistema nervoso centrale e anticolinergica. La dose letale stimata negli adulti è superiore a 2 grammi, ma reazioni gravi possono verificarsi anche a dosi inferiori nei soggetti sensibili o in associazione con altri depressori.

Sintomatologia:

• Sedazione profonda che può progredire a coma, stupor
• Depressione respiratoria che può richiedere ventilazione assistita
• Tachicardia iniziale seguita da bradicardia, ipotensione severa, collasso cardiovascolare
• Convulsioni tonico-cloniche
• Secchezza estrema delle mucose, midriasi fissa, ipertermia
• Discinesia, distonia acuta, rigidità muscolare
• Prolungamento QT severo, torsione di punta, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco
• Ritenzione urinaria completa, ileo paralitico

Trattamento:

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto, con monitoraggio cardiaco ed emodinamico intensivo in ambiente di terapia intensiva:

1. Lavaggio gastrico se l’ingestione è recente (entro 1 ora), seguito da somministrazione di carbone attivo (anche se l’assorbimento è rapido, può essere utile per farmaci ad azione prolungata).
2. Monitoraggio cardiaco continuo (ECG) per almeno 24-48 ore per rilevare aritmie ventricolari.
3. Supporto emodinamico: espansori plasmatici, vasopressori (noradrenalina preferita; evitare adrenalina a causa dell’antagonismo).
4. Supporto respiratorio: ossigenoterapia, intubazione orotracheale e ventilazione meccanica se necessario.
5. Controllo delle convulsioni: diazepam endovenoso o fenitoina. Evitare barbiturici che possono aggravare la depressione respiratoria.
6. Trattamento delle aritmie: magnesio solfato endovenoso (2-4 g in 10 minuti) per torsione di punta; evitare antiaritmici di classe IA (chinidina, procainamide) e classe III (amiodarone, sotalolo) che prolungano ulteriormente il QT.
7. Emodialisi e emoperfusione non sono efficaci per rimuovere significativamente idrossizina dal plasma a causa dell’elevato volume di distribuzione e dell’elevata legatura proteica.

Contattare immediatamente il Centro Antiveleni locale (numero verde 800 883 300 in Italia) o il Pronto Soccorso più vicino.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ansiolitici – derivati del difenilmetano; Codice ATC: N05BB01.

Meccanismo d’azione:

L’idrossizina è un antagonista selettivo dei recettori H1 istaminergici di prima generazione. A differenza delle benzodiazepine, non agisce come modulatore allosterico positivo dei recettori GABA-A, ma esercita la sua azione ansiolitica e sedativa mediante:

• Blocco competitivo dei recettori H1 periferici e centrali, riducendo l’effetto eccitatorio dell’istamina sul sistema nervoso centrale.
• Modulazione indiretta della trasmissione serotoninergica e noradrenergica a livello sottocorticale (formazione reticolare attivante, talamo, ipotalamo).
• Attività anticolinergica debole ma clinicamente rilevante a dosi elevate.
• Effetto spasmolitico diretto sul muscolo liscio bronchiale e gastrointestinale.

Effetti farmacodinamici rilevanti:

• Azione ansiolitica: Riduce l’agitazione psicomotoria, l’ansia e la tensione emotiva senza causare dipendenza fisica significativa o sindrome da astinenza marcata.
• Azione antistaminica: Blocca gli effetti vasodilatatori, edemigeni e pruriginosi dell’istamina, utile nelle manifestazioni allergiche acute.
• Azione antiemetica: Riduce la sensibilità del centro del vomito chemiosensibile a livello del trigemino.
• Azione sedativa: Inizia 15-30 minuti dopo somministrazione orale, con picco entro 1-2 ore; l’effetto persiste per 4-6 ore.
• Effetti cardiaci: Blocco dei canali del potassio cardiaci (corrente IKr), determinante prolungamento dose-dipendente del QT.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

Dopo somministrazione orale, l’idrossizina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale superiore. La biodisponibilità assoluta è del 70-80% a causa di un effetto di primo passaggio epatico moderato. Il Tmax (tempo di picco plasmatico) è di circa 2 ore (range 1-3 ore). L’assunzione con cibo ricco ritarda l’assorbimento (Tmax posticipato a 3-4 ore) ma non ne altera significativamente l’estensione totale (AUC).

Distribuzione:

L’idrossizina si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (85-93%), principalmente all’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è elevato (16-22 L/kg), indicando una buona distribuzione nei tessuti, incluso il sistema nervoso centrale, la pelle e il muscolo liscio. Attraversa la barriera placentare e viene secreta nel latte materno in concentrazioni potenzialmente significative.

Metabolismo:

L’idrossizina subisce un metabolismo estensivo a livello epatico tramite:

• N-demetilazione ossidativa catalizzata principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5;
• Idrossilazione aromatica;
• Coniugazione con acido glucuronico.

Il metabolita principale attivo è la cetirizina (carbossilato di idrossizina), un antistaminico di seconda generazione che contribuisce parzialmente all’efficacia anti-pruriginosa ma attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica, quindi non contribuisce significativamente agli effetti sedativi.

Eliminazione:

Emivita plasmatica di eliminazione: 20 ± 4 ore (range 7-25 ore). Nei pazienti anziani (>65 anni) l’emivita può prolungarsi fino a 30 ore; nei bambini (1-6 anni) è più breve (circa 7 ore). L’eliminazione avviene principalmente per via fecale (metaboliti coniugati e non coniugati), con circa il 16% eliminato per via renale (principalmente come cetirizina). La clearance totale è di 13-16 ml/min/kg.

Popolazioni speciali:

• Insufficienza epatica: Riduzione del 50% della clearance, aumento dell’AUC del 70%, aumento del rischio di sedazione prolungata.
• Insufficienza renale: Accumulo del metabolita cetirizina (eliminato per via renale); emivita prolungata fino a 60 ore in pazienti dializzati.
• Anziani: Riduzione del metabolismo epatico, aumento del volume di distribuzione, prolungamento dell’emivita.
• Obesità: Volume di distribuzione aumentato; possibile necessità di aggiustamento dose basato sul peso.

6. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi non clinici non hanno evidenziato rischi speciali per l’uomo basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dose singola e a dosi ripetute, genotossicità e tossicità sulla riproduzione, oltre a quelli già discussi nella sezione 4.6.

Tossicità a dosi ripetute: In studi su roditori (ratti) e non roditori (cani) della durata di 6-12 mesi, dosi elevate (superiori a 10 volte la dose terapeutica umana) hanno evidenziato effetti sul sistema nervoso centrale (sedazione, tremori, convulsioni) e modifiche elettrocardiografiche (prolungamento QT) coerenti con l’effetto farmacologico principale.

Tossicità sulla riproduzione: Studi su animali (conigli e ratti) hanno evidenziato tossicità materna e fetale a dosi elevate. Sono state osservate malformazioni scheletriche (cranioschisi, polidattilia) e cardiovascolari nei conigli a dosi di 200 mg/kg/die. Nel ratto, dosi di 600 mg/kg/die hanno causato riduzione del peso fetale e aumento delle reabsorzioni. Questi dati supportano la controindicazione assoluta nel primo trimestre di gravidanza.

Genotossicità: Nessuna evidenza di potenziale genotossico in batteri (test di Ames su Salmonella e E. coli) e in mammiferi (test del micronucleo su topi, test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro).

Carcinogenicità: Studi a lungo termine su ratti (104 settimane) e topi (92 settimane) non hanno evidenziato potenziale carcinogeno o aumento dell’incidenza di tumori rispetto ai controlli.

7. Informazioni farmaceutiche

7.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film 25 mg:

• Nucleo: cellulosa microcristallina (E460), lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K30 (E1201), magnesio stearato (E470b).
• Rivestimento: ipromellosa 15 cP (E464), macrogol 400 (E1521), titanio diossido (E171).

Sciroppo 10 mg/5 ml:

• Sorbitolo liquido cristallizzante 70% (non soggetto a restrizione come dolcificante), glicerolo 85% (E422), aroma menta piperita, aroma vaniglia, sodio benzoato (E211, conservante), acido citrico monoidrato (E330), acqua depurata.
• Contiene sorbitolo: i pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Contiene sodio: meno di 1 mmol (23 mg) per dose, quindi essenzialmente “senza sodio”.

Soluzione iniettabile 50 mg/2 ml e 100 mg/2 ml:

• Sodio cloruro per aggiustamento isotonico, acido cloridrico e/o sodio idrossido per aggiustamento del pH a 3,5-4,5, acqua per preparazioni iniettabili.

7.2 Incompatibilità

La soluzione iniettabile è fisicamente e chimicamente incompatibile con:

• Amminofillina, benzipenicillina sodica, clorpromazina, idrocortisone succinato sodico, meperidina cloridrato, pentobarbital sodico, fenobarbital sodico, fenitoina sodica, prometazina cloridrato, solfato di streptomicina, solfato di gentamicina, solfato di tobramicina.
• Non miscelare con altri medicinali nella stessa siringa o nella stessa sacca di infusione.
• Compatibilità limitata con soluzioni saline e glucosate; usare immediatamente dopo la preparazione.

Le compresse e lo sciroppo non presentano incompatibilità notevoli di rilevanza clinica.

7.3 Periodo di validità

Compresse: 60 mesi (5 anni) dalla data di fabbricazione.

Sciroppo: 36 mesi (3 anni) dalla data di fabbricazione. Dopo l’apertura del flacone, usare entro 6 mesi. Non conservare a temperatura superiore a 25°C dopo l’apertura.

Soluzione iniettabile: 36 mesi (3 anni) dalla data di fabbricazione. Usare immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla. Non usare se la soluzione è opalescente, contiene precipitati o particelle in sospensione.

7.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce e dall’umidità (specialmente le compresse).

Non congelare (la soluzione iniettabile può formare cristalli che non si risciolgono completamente).

Sciroppo: Tenere il flacone ben chiuso. Il prodotto contiene un conservante (sodio benzoato), ma l’uso prolungato oltre i termini indicati può favorire la crescita microbica.

7.5 Natura e contenuto della confezione

Compresse 25 mg: blister in PVC/PE/PVDC e alluminio. Confezioni da 20, 30, 50 o 100 compresse. Ogni compressa è singolarmente protetta da un foglio di alluminio termosaldato.

Sciroppo: flacone in vetro scuro ambrato o PET farmaceutico da 100 ml, 200 ml o 300 ml, completo di tappo a prova di bambino e cucchiaio dosatore graduato in polipropilene (5 ml). Ogni ml di sciroppo corrisponde a 20 gocce.

Soluzione iniettabile: ampolle in vetro incolore di tipo I da 2 ml. Confezioni da 6, 10 o 100 ampolle in scatola di cartone. Ogni ampolla è monouso.

7.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

La soluzione iniettabile è destinata esclusivamente all’uso ospedaliero o specialistico da parte di personale medico qualificato.

Per uso intramuscolare: Iniettare profondamente nel quadrante supero-esterno della natica (muscolo gluteo) o nel muscolo vasto laterale della coscia, aspirando prima per evitare iniezione intravasale. Non superare i 5 ml per sito di iniezione.

Per uso endovenoso: Somministrare lentamente in almeno 1-2 minuti (preferibilmente diluita in 5-10 ml di soluzione fisiologica) mai come bolo rapido a causa del rischio di ipotensione severa, bradicardia e depressione respiratoria.

Smaltire qualsiasi quantità non utilizzata secondo le normative locali sui rifiuti speciali di tipo farmaceutico.

8. Data dell’ultima revisione del testo

Gennaio 2024

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Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:

[Nome Società Farmaceutica S.p.A.]

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Fabbricante responsabile del rilascio del lotto:

[Nome stabilimento], [Località], Italia

Oppure

[Nome fabbricante estero], [Paese]

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica (classe A – RR).

AIC: [Numero]

Per informazioni aggiornate su questo medicinale, consultare il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) www.agenziafarmaco.gov.it oppure il sito del titolare AIC.

Stampa questo foglio illustrativo e conservarlo per consultazione futura. In caso di dubbi, consultare il medico o il farmacista.