Foglietto Illustrativo: Zyprexa

1. Denominazione del Medicinale

Zyprexa 5 mg compresse rivestite con film

Zyprexa 10 mg compresse rivestite con film

Zyprexa 15 mg compresse rivestite con film

Zyprexa 20 mg compresse rivestite con film

Zyprexa 5 mg polvere per soluzione iniettabile

Zyprexa 10 mg polvere per soluzione iniettabile

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Principio Attivo

Ogni compressa rivestita con film contiene olanzapina 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg.

Ogni flaconcino di polvere per soluzione iniettabile contiene olanzapina 5 mg o 10 mg. Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, 1 ml di soluzione contiene 5 mg di olanzapina.

Eccipienti

Compresse: lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E171), talco, carragenina, macrogoal 400.

Polvere per iniezione: acido tartarico, biossido di sodio.

3. Forma Farmaceutica

Compresse rivestite con film: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo (5 mg), rosa (10 mg), blu (15 mg) o rosso-arancio (20 mg).

Polvere per soluzione iniettabile: polvere lattiginosa gialla contenuta in flaconcino di vetro per uso singolo.

4. Dati Clinici

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Zyprexa è indicato per il trattamento della schizofrenia. Zyprexa è efficace nel mantenimento della risposta clinica nel corso della terapia continuativa nei pazienti che hanno mostrato una risposta iniziale alla terapia con olanzapina.

Zyprexa è indicato per il trattamento dei disturbi maniacali gravi associati ai disturbi bipolari di tipo I, sia in monoterapia che in associazione con litio o valproato. Zyprexa è indicato anche per la prevenzione della ricorrenza di episodi maniacali in pazienti con disturbo bipolare di tipo I che hanno risposto alla terapia con olanzapina per un episodio maniacale acuto.

Zyprexa in formulazione iniettabile è indicato per il controllo rapido dell’agitazione o del comportamento disturbato associato a schizofrenia o disturbo bipolare di tipo I, quando la terapia orale non è appropriata.

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

Posologia

Indicazione	Popolazione	Dose Iniziale	Dose di Mantenimento	Dose Massima
Schizofrenia	Adulti	10 mg/die	5-20 mg/die	20 mg/die
Episodio maniacale (disturbo bipolare)	Adulti	10-15 mg/die	5-20 mg/die	20 mg/die
Prevenzione ricorrenza (disturbo bipolare)	Adulti	10 mg/die	5-20 mg/die	20 mg/die
Anziani (>65 anni)	Adulti fragili	5 mg/die	5 mg/die (valutare incremento)	10 mg/die
Pazienti con compromissione epatica o renale	Adulti	5 mg/die	Valutare individualmente	10 mg/die

Somministrazione Orale

Zyprexa può essere somministrato indipendentemente dai pasti poiché l’assunzione di cibo non ne influenza l’assorbimento. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare, con un bicchiere d’acqua.

Somministrazione Intramuscolare

Per il controllo rapido dell’agitazione, la dose raccomandata è di 5-10 mg (fino a tre dosi separate possono essere somministrate in un periodo di 24 ore). L’intervallo tra le dosi deve essere di almeno 2 ore. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg (somma delle formulazioni orali e iniettabili). Non superare i tre giorni di trattamento con formulazione iniettabile; successivamente proseguire con la formulazione orale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità nota al principio attivo olanzapina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
• Pazienti con demenza e disturbi correlati, in particolare demenza senile, a rischio di eventi cerebrovascolari avversi
• Storia di neutropenia indotta da farmaci o neutropenia severa (<1,5 x 10⁹/L)
• Combinazione con diazepam, alcool o altri depressori del sistema nervoso centrale, ad eccezione di casi specifici sotto stretta supervisione medica
• Mielosoppressione acuta o cronica
• Grave compromissione epatica (Child-Pugh Classe C)
• Paralisi intestinale, ostruzione meccanica del tratto gastrointestinale o altre condizioni che predispongono all’ileo
• Coma o depressione grave del sistema nervoso centrale
• Pheochromocytoma noto

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Uso

Eventi Cerebrovascolari Avversi

Nei pazienti anziani con demenza, l’olanzapina è associata a un rischio maggiore di mortalità e di eventi cerebrovascolari avversi (ictus, attacchi ischemici transitori). Zyprexa non è approvato per il trattamento dei pazienti con demenza correlata alla malattia di Alzheimer o ad altre forme di demenza.

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)

Rara ma potenzialmente letale, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale, instabilità autonoma (irregolarità del polso o della pressione arteriosa, tachicardia, diaphoresis). Richiede immediata interruzione del trattamento e terapia sintomatica intensiva.

Effetti Metabolici

L’olanzapina è associata a modifiche metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste includono:

• Diabete mellito: monitorare glicemia a digiuno regolarmente, specialmente in pazienti con fattori di rischio per diabete
• Dislipidemia: incrementi significativi di colesterolo totale, LDL, trigliceridi e riduzione di HDL
• Aumento di peso: comune e significativo; richiede monitoraggio del peso corporeo regolare

Effetti Ortostatici

Rischio di ipotensione ortostatica, specialmente durante il periodo iniziale di dose-titolazione. Deve essere usata cautela in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, disidratazione o ipovolemia.

Effetti Anticolinergici

Sebbene l’olanzapina abbia attività anticolinergica minima, deve essere usata con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, ileo paralitico o stipsi grave.

Effetti su Sangue e Midollo Osseo

Monitorare i parametri ematologici in caso di segni di infezione, febbre o sintomi influenzali. Neutropenia, leucopenia e agranulocitosi sono state riportate raramente.

Altre Precauzioni

• Seizures: usare con cautela in pazienti con storia di convulsioni o condizioni che abbassano la soglia convulsiva
• Prolattina: aumenti transitori dei livelli di prolattina; valutare se persistono
• Discontinuazione: sospensione brusca può causare sintomi da astinenza acuti
• Cardiovascolare: QTc prolungato raro ma possibile; cautela con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT

4.5 Interazioni con Altri Medicinali

Farmaco/Classe	Meccanismo	Effetto/Raccomandazione
Inibitori CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina)	Inibizione metabolismo olanzapina	Aumento esposizione olanzapina; ridurre dose se necessario
Induttori CYP1A2 (tabacco, carbamazepina)	Induzione metabolismo	Riduzione esposizione olanzapina; possibile necessità aumento dose
Carbamazepina	Induzione glucuronazione	Aumento clearance olanzapina; monitorare efficacia clinica
Alcool	Potenziazione depressione SNC	Evitare uso concomitante
Diazepam	Potenziazione sedazione e depressione respiratoria	Controindicato per iniezione IM; cautela per via orale
Litio, valproato	Farmacodinamica/farmacocinetica	Monitoraggio clinico raccomandato
Farmaci anticolinergici	Additività effetti anticolinergici	Cautela in pazienti predisposti
Levodopa, agonisti dopaminergici	Antagonismo recettori dopaminergici	Attenuazione effetti levodopa; monitoraggio clinico

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso di olanzapina in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici riproduttivi. L’olanzapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici superano i potenziali rischi per il feto. Neonati esposti ad antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o da astinenza dopo la nascita.

Allattamento

L’olanzapina è escreta nel latte materno. Il rapporto dose esposta al latte/dose esposta al plasma è approssimativamente pari a 0,5. Poiché gli effetti sull’allattamento non sono noti, si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Zyprexa.

Fertilità

In studi sugli animali, effetti diretti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati osservati. Tuttavia, l’olanzapina aumenta i livelli di prolattina, che possono influenzare negativamente la fertilità.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guida di Veicoli e sull’Uso di Macchinari

L’olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, specialmente all’inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvisati di evitare la guida di veicoli o l’uso di macchinari pericolosi fino a quando non è nota la loro tolleranza individuale al medicinale. Questo effetto può essere potenziato dall’uso concomitante di alcool o altri depressori del SNC.

4.8 Effetti Indesiderati

Classificazione per Frequenza

Le reazioni avverse sono elencate per sistema organico e frequenza secondo la seguente convenzione:

• Molto comune (>1/10)
• Comune (>1/100, <1/10)
• Non comune (>1/1.000, <1/100)
Raro (>1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000), non nota (frequenza non può essere definita dai dati disponibili)

Disturbi del Metabolismo e della Nutrizione

Molto comuni: aumento di peso (in media 2,6 kg in 10 settimane), iperlipidemia (aumento colesterolo totale, trigliceridi, LDL).

Comuni: diabete mellito o esacerbazione di diabete preesistente, iperglicemia, aumento appetito.

Non comuni: acidosi lattica, iponatremia, iperuricemia, aumento creatinfosfochinasi.

Disturbi del Sistema Nervoso

Molto comuni: sonnolenza (17-44% dei pazienti), sedazione, capogiri, cefalea.

Comuni: sintomi extrapiramidali (tremore, rigidità, bradicinesia, ipertonia, acatisia, discinesia), vertigini, astenia, insonnia, agitazione, amnesia.

Non comuni: distonia acuta, discinesia tardiva, crisi convulsive, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia, manierismo.

Rari: sindrome maligna da neurolettici (SMN), ipertermia maligna, catatonia.

Disturbi Cardiaci

Comuni: tachicardia, ipotensione ortostatica.

Non comuni: prolungamento intervallo QTc, fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale.

Rari: torsione di punta, arresto cardiaco, tromboembolia venosa (inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare).

Disturbi Vascolari

Comuni: ipotensione.

Non comuni: flebite, tromboflebite.

Rari: eventi cerebrovascolari (specialmente in anziani con demenza), ipertensione polmonare.

Disturbi Gastrointestinali

Molto comuni: stipsi (9-11%), secchezza delle fauci (7-9%).

Comuni: dispepsia, vomito, nausea, aumento appetito.

Non comuni: ileo paralitico, pancreatite, alterazione dello schema delle feci.

Disturbi Epatobiliari

Comuni: aumento transaminasi (ALT, AST), aumento gamma-GT.

Non comuni: epatite (inclusa epatite colestatica), ittero.

Rari: necrosi epatica, insufficienza epatica fulminante.

Disturbi della Cute e del Tessuto Sottocutaneo

Comuni: rash, prurito.

Non comuni: alopecia, orticaria, acne, fotosensibilità.

Rari: dermatite esfoliativa, reazioni di ipersensibilità incluso anafilassi, angioedema.

Disturbi del Sistema Muscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo

Comuni: artralgia, dolore agli arti, rigidità, debolezza muscolare.

Non comuni: rabdomiolisi, miopatia, aumento creatinfosfochinasi.

Disturbi del Sistema Riproduttivo e della Mammella

Comuni: disfunzione erettile, eiaculazione ritardata, amenorrea, ginecomastia, galattorrea, dolore mammario.

Non comuni: priapismo, anorgasmia, irregolarità mestruali.

Disturbi Generali e Condizioni Relative alla Somministrazione

Comuni: edema periferico, astenia, affaticamento, piressia, dolore al sito di iniezione (per formulazione IM).

Non comuni: aumento temperatura corporea, reazione al sito di iniezione.

4.9 Sovradosaggio

Segni e Sintomi

I sintomi più frequenti di sovradosaggio includono sonnolenza e sedazione, discinesia, slurred speech, tachicardia, ipotensione, e segni extrapiramidali. Nei casi di sovradosaggio grave, specialmente con altri farmaci CNS-depressori o etanolo, si può verificare depressione del sistema nervoso centrale, coma, collasso circolatorio, insufficienza respiratoria, convulsioni, aritmie cardiache e morte.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda il trattamento sintomatico e di supporto secondo le buone pratiche mediche. Il trattamento deve includere:

• Monitoraggio cardiaco e vitale per almeno 24 ore
• Trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio con volume espansori e/o simpaticomimetici
• Trattamento dei sintomi extrapiramidali con farmaci anticolinergici
• Monitoraggio del bilancio idrico ed elettrolitico
• Lavaggio gastrico se la somministrazione è recente (entro 1-2 ore)
• Carbone attivo somministrato entro 6 ore dall’ingestione

A causa dell’elevata distribuzione tissutale e all’emivita lunga, l’emodialisi e la diuresi forzata non sono efficaci nel rimuovere l’olanzapina dall’organismo.

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Antipsicotici (antipsicotici atipici, benzodiazepine derivati). Codice ATC: N05AH03.

Meccanismo d’Azione

L’olanzapina è un antipsicotico atipico che esercita le sue azioni antagonizzando selettivamente diversi recettori cerebrali. Ha alta affinità per i recettori della dopamina D2 (Ki=11-31 nM), D1, D4 e D5; recettori serotoninergici 5-HT2A (Ki=4-11 nM) e 5-HT2C; recettori muscarinici acetylcoline M1-M5; recettori α1-adrenergici e recettori istaminergici H1 (Ki=0,6-4 nM).

L’antagonismo selettivo dei recettori 5-HT2A rispetto ai recettori D2 è considerato responsabile dell’efficacia clinica con ridotta incidenza di effetti extrapiramidali rispetto agli antipsicotici tipici.

Effetti Elettrofisiologici

Gli studi sull’intervallo QT hanno mostrato che l’olanzapina non prolunga in modo clinicamente significativo l’intervallo QTc alla dose raccomandata.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

L’olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata a causa della bassa solubilità in acqua. L’assunzione di cibo non influisce sull’assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono entro 5-8 ore dalla somministrazione orale.

Distribuzione

La distribuzione nell’organismo è estesa, con volume di distribuzione apparente di circa 1000 L. L’olanzapina si lega altamente alle proteine plasmatiche (93%), principalmente all’albumina e all’alfa1-acido glicoproteina. Attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

L’olanzapina viene metabolizzata estensivamente nel fegato attraverso vie di ossidazione diretta e N-desmetilazione glucuronoconiugata. Il CYP1A2 è l’isoenzima principale responsabile della N-desmetilazione e 2-idrossilazione; il CYP2D6 partecipa alla formazione del metabolita N-ossido. I principali metaboliti circolanti sono il 10-N-glucuronide e il 4′-N-desmetilolanzapina, entrambi privi di attività farmacologica.

Eliminazione

L’emivita di terminazione è di 21-54 ore (media 30 ore), consentendo una somministrazione una volta al giorno. Circa il 57% di una dose orale viene escreta nelle urine (principalmente come metaboliti) e il 30% nelle feci. Meno del 7% della dose viene escreto immodificato.

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e cronica in roditori e non roditori hanno evidenziato effetti prevedibili sulla base della farmacologia del prodotto: sedazione, sintomi extrapiramidali, effetti antimuscarinici, effetti cardiovascolari (ipotensione ortostatica, tachicardia). Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi su conigli e ratti, ma studi su roditori hanno mostrato effetti sul parto (prolungamento della gestazione, diminuzione del numero di nati vivi). Non ci sono evidenze di mutagenicità o carcinogenicità significative.

6. Dati Farmaceutici

6.1 Elenco degli Eccipienti

Compresse Rivestite con Film

Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, crospovidone.

Rivestimento: idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E171), talco, carragenina, macrogoal 400.

Coloranti specifici per dosaggio:

• 5 mg: ossido di ferro giallo (E172)
• 10 mg: ossido di ferro rosso (E172)
• 15 mg: indigotina (E132), ossido di ferro blu
• 20 mg: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172)

Polvere per Soluzione Iniettabile

Acido tartarico, biossido di sodio.

6.2 Incompatibilità

Per la formulazione iniettabile: non miscelare con altri medicinali o solventi diversi da quelli specificati (acqua per preparazioni iniettabili). Incompatibile con diazepam e lorazepam in soluzione iniettabile.

6.3 Periodo di Validità

Compresse: 3 anni dalla data di fabbricazione.

Polvere per iniezione: 2 anni. Dopo ricostituzione, la soluzione è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente o in frigorifero (2-8°C).

6.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.

Per la formulazione iniettabile: non congelare. Dopo ricostituzione, conservare la soluzione in condizioni aseptiche.

6.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Compresse: blister in PVC/PVDC alluminio. Confezioni da 28, 56 o 98 compresse.

Polvere per iniezione: flaconcini di vetro tipo I da 5 mg o 10 mg, corredati di siringa pre-riempita con solvente (acqua per preparazioni iniettabili 1 ml), ago e pistone.

6.6 Istruzioni per l’uso e la Manipolazione

Non sono richieste condizioni speciali per la somministrazione orale.

Per la formulazione iniettabile:

1. Rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino
2. Prelevare 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili
3. Iniettare lentamente il solvente nel flaconcino
4. Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione (ottenendo una soluzione limpida gialla)
5. Prelevare immediatamente la soluzione con una siringa sterile
6. Effettuare l’iniezione intramuscolare profonda nel gluteo o nel deltoide
7. Non diluire ulteriormente la soluzione
8. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea

7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Eli Lilly Italia S.p.A.
Via Gramsci 731-733
50019 Sesto Fiorentino (FI)
Italia

8. Numero dell’Autorizzazione all’Immercato in Commercio

Compresse 5 mg: AIC 028697014
Compresse 10 mg: AIC 028697026
Compresse 15 mg: AIC 028697038
Compresse 20 mg: AIC 028697040
Polvere 5 mg: AIC 036862012
Polvere 10 mg: AIC 036862024

9. Data della Prima Autorizzazione e del Rinnovo

Prima autorizzazione: 27 ottobre 1996
Ultimo rinnovo: 27 ottobre 2006

10. Data della Revisione del Testo

Febbraio 2024

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Informazioni Aggiuntive per il Personale Sanitario

Monitoraggio Terapeutico: Si raccomanda un monitoraggio regolare del peso corporeo, della glicemia a digiuno, del profilo lipidico e dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) durante il trattamento con olanzapina.

Passaggio da Altri Antipsicotici: Quando si passa a olanzapina da un altro antipsicotico, si raccomanda una sovrapposizione graduale per 2-4 settimane, seguita dalla sospensione graduale del precedente farmaco per minimizzare il rischio di sintomi da rebound o recidiva psicotica.

Gestione degli Effetti Metabolici: In caso di aumento significativo di peso (>7% dal basale), considerare una valutazione nutrizionale e un programma di esercizio fisico. In caso di iperglicemia non controllata, considerare la modifica della terapia.

Importante: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica obbligatoria. Non superare le dosi raccomandate. Non interrompere bruscamente il trattamento senza consultare il medico. Tenere fuori dalla portata dei bambini.