DEPAKOTE (Valproato di Sodio / Acido Valproico) – Foglio Illustrativo Completo

1. Denominazione del Medicinale

Depakote è un farmaco antiepilettico e stabilizzatore dell’umore contenente come principio attivo il divalproex sodico, un composto di valproato di sodio e acido valproico in rapporto 1:1. Il medicinale è disponibile in diverse formulazioni farmaceutiche per adattarsi alle esigenze terapeutiche specifiche dei pazienti.

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

2.1 Formulazioni disponibili

Forma farmaceutica	Principio attivo	Contenuto	Eccipienti principali
Compresse gastroresistenti	Valproato di sodio/Acido valproico	125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg	Cellulosa microcristallina, povidone, talco, ipromellosa
Compresse a rilascio prolungato	Valproato di sodio	250 mg, 500 mg	Idrossipropilcellulosa, biossido di silicio, magnesio stearato
Sciroppo	Acido valproico	250 mg/5 ml (equivalente a 200 mg acido valproico)	Sorbitolo, glicerolo, aroma di fragola, acqua purificata
Granulato per soluzione orale	Valproato di sodio	250 mg/bustina, 500 mg/bustina	Saccarosio, aroma arancio
Soluzione iniettabile	Valproato di sodio	400 mg/4 ml (100 mg/ml)	Acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido per pH

2.2 Eccipienti con effetti noti

• Il contenuto di sodio nelle compresse deve essere preso in considerazione per i pazienti con restrizione al sodio
• Lo sciroppo contiene sorbitolo: controindicato nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio
• Il granulato contiene saccarosio: non adatto per pazienti diabetici senza adeguamento glicemico

3. Indicazioni Terapeutiche

Depakote è indicato nel trattamento delle seguenti condizioni patologiche:

Epilessia

Monoterapia e terapia aggiuntiva nelle crisi generalizzate primarie (tonico-cloniche assenti, miocloniche), crisi parziali semplici e complesse, nonché nelle sindromi epilettiche generalizzate (sindrome di Lennox-Gastaut, assenze tipiche e atipiche).

Disturbo bipolare

Trattamento degli episodi maniacali acuti associati al disturbo bipolare, profilassi delle ricadute maniaco-depressive. Efficace nella stabilizzazione dell’umore e nella prevenzione delle ricadute sia maniacali che depressive.

Profilassi dell’emicrania

Prevenzione delle crisi emicraniche in adulti quando i trattamenti convenzionali non sono efficaci o controindicati.

Altre indicazioni neurologiche

Controllo delle crisi acute in stato epilettico (formulazione iniettabile), agitazione acuta psichiatrica associata a disturbi dello spettro bipolare.

4. Posologia e Modo di Somministrazione

4.1 Principi generali

La dose deve essere individualizzata in base all’età del paziente, al peso corporeo, alla condizione clinica, alla risposta terapeutica e alla tollerabilità. Si raccomanda l’inizio con dosaggi bassi e il graduale incremento per raggiungere la dose minima efficace. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di acido valproico si aggirano generalmente tra 40-100 mg/l (monitoraggio ematico richiesto).

4.2 Posologia nell’epilessia

Popolazione	Dose iniziale	Incremento	Dose di mantenimento	Dose massima
Adulti e adolescenti >12 anni	10-15 mg/kg/die	5-10 mg/kg/settimana	20-30 mg/kg/die	60 mg/kg/die (raramente 70-80)
Bambini 6-12 anni	10-15 mg/kg/die	5-10 mg/kg/settimana	20-30 mg/kg/die	40 mg/kg/die
Bambini 3-6 anni	15 mg/kg/die	5-10 mg/kg/settimana	20-25 mg/kg/die	30 mg/kg/die
Lattanti <3 anni	10-20 mg/kg/die	5 mg/kg/settimana	15-25 mg/kg/die	30 mg/kg/die (monitoraggio rigoroso)

4.3 Posologia nel disturbo bipolare

Per il trattamento dell’episodio maniacale acuto:

1. Fase iniziale: 750 mg/die in dosi frazionate (t.i.d.) o formulazione a rilascio prolungato 25 mg/kg/die una volta al giorno
2. Titolazione rapida: incremento di 250 mg/die ogni 2-3 giorni fino a raggiungere la risposta clinica ottimale
3. Dose target: generalmente 1000-2000 mg/die (concentrazioni plasmatiche 85-125 mg/l)
4. Terapia di mantenimento: stessa dose efficace nell’acuto, valutazione periodica della necessità di continuazione

4.4 Posologia nella profilassi dell’emicrania

• Dose iniziale: 250 mg due volte al giorno (formulazione gastroresistente)
• Dose efficace: 500-1000 mg/die (raramente fino a 1500 mg/die)
• Valutazione dell’efficacia richiede almeno 4-8 settimane di trattamento
• Interruzione graduale per evitare crisi da sospensione

4.5 Vie di somministrazione

Per os: Le compresse gastroresistenti devono essere ingerite intere, senza masticare, per proteggere il rivestimento enterico. Preferibile assumere durante i pasti per ridurre irritazione gastrica. La formulazione a rilascio prolungato deve essere assunta una volta al giorno, preferibilmente la sera.

Parenterale: La soluzione iniettabile è riservata alle emergenze (stato epilettico) o quando la via orale è temporaneamente controindicata. Dosaggio equivalente alla terapia orale, somministrato per infusione endovenosa lenta (20 mg/min) o in bolo intramuscolare.

5. Controindicazioni

5.1 Assolute

• Ipersensibilità nota all’acido valproico, al valproato di sodio o ad altri sali di acidi carbossilici
• Epatopatia acuta o cronica attiva, disfunzione epatica grave
• Gravidanza nelle pazienti affette da epilessia o disturbo bipolare (a meno che non esistano alternative valide – vedere sezione gravidanza)
• Pazienti con disturbi del ciclo dell’urea, deficit enzimatici della β-ossidazione mitocondriale (deficit di CPT1, CPT2, carenza di carnitina, deficit dell’acil-CoA deidrogenasi a catena media)
• Pancreatite acuta o cronica in atto o storia di pancreatite indotta da valproato
• Porfiria epatica acuta

5.2 Relative

• Coagulopatie congenite o acquisite
• Depressione del midollo osseo
• Storia di tossicità epatica da farmaci antiepilettici
• Età pediatrica inferiore ai 2 anni (rischio epatotossicità elevato)
• Disturbi metabolici mitocondriali non diagnosticati

6. Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Impiego

AVVERTENZA CRITICA – RISCHIO EMBRIO-FETALE: L’acido valproico causa malformazioni congenite e alterazioni dello sviluppo neurologico. Non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile a meno che le condizioni non rispondano ad altri trattamenti. Se non esistono alternative, deve essere garantita una contraccezione efficace durante il trattamento.

6.1 Tossicità epatica

Il rischio di danno epatico è massimo nei primi 6 mesi di trattamento. I fattori di rischio includono:

• Età inferiore a 2 anni
• Politerapia antiepilettica (soprattutto con fenobarbital o fenitoina)
Malattie metaboliche congenite
• Disordini mitocondriali
• Retard mentale grave associato a crisi epilettiche

Monitoraggio richiesto:

1. Funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, GGT) prima dell’inizio, poi ogni 2-4 settimane per i primi 6 mesi, poi periodicamente
2. Parametri ematologici completi (possibile soppressione midollare)
3. Coagulazione (PT, INR, fibrinogeno, fattore VIII)
4. Ammoniemia in caso di letargia, vomito, alterazione dello stato mentale (encefalopatia iperammoniemica)

6.2 Pancreatite

Casi fatali di pancreatite acuta emorragica sono stati riportati sia in fase iniziale che dopo anni di trattamento. Sospendere immediatamente il farmaco in caso di dolore addominale grave, nausea persistente, vomito, ipotensione. Non riprendere mai il trattamento con valproato dopo un episodio di pancreatite.

6.3 Effetti sul Sistema Nervoso Centrale

Dettagli su encefalopatia e altri effetti neurologici

L’encefalopatia da valproato può presentarsi con:

• Alterazione dello stato di coscienza da stordimento a coma
• Crisi miocloniche generalizzate
• Incremento della frequenza delle crisi epilettiche (paradosso)
• Disartria, atassia, tremore

Questa condizione è spesso associata ad iperammoniemia (>100 μmol/l) senza elevazione delle transaminasi. Il trattamento prevede:

1. Sospensione immediata del farmaco
2. Supplementazione con L-carnitina (100 mg/kg/die EV o per os)
3. Correzione delle alterazioni elettrolitiche
4. Emodialisi in casi gravi

6.4 Rischio di suicide

Gli antiepilettici, incluso il valproato, possono aumentare il rischio di ideazione suicida e comportamento suicida. Monitorare pazienti con storia di depressione o disturbi psichiatrici.

7. Interazioni

7.1 Interazioni farmacocinetiche

Farmaco	Meccanismo	Effetto	Azione raccomandata
Carbamazepina	Induzione enzimatica epatica	Diminuzione livelli valproato del 50%	Aumentare dose valproato o usare alternative
Fenobarbital, Fenitoina	Induzione + competizione metabolica	Livelli variabili, aumento fenobarbital	Monitorare entrambi i livelli, ridurre fenobarbital del 30-50%
Lamotrigina	Inibizione glucuronazione	Dimezzamento clearance lamotrigina, rash tossico	Ridurre dose lamotrigina del 50%
Acido acetilsalicilico	Competizione legame proteico + inibizione metabolismo	Aumento tossicità valproato	Evitare o usare con cautela, monitorare livelli
Varfarina	Inibizione metabolismo + dislocazione da proteine	Aumento INR, rischio emorragico	Monitoraggio frequente INR, riduzione dose anticoagulante
Zidovudina	Inibizione glucuronazione	Aumento concentrazione AZT, mielosoppressione	Monitorare emocromo e livelli AZT

7.2 Interazioni farmacodinamiche

• Altri depressori del SNC: alcol, benzodiazepine, oppioidi – potenziamento sedazione e depressione respiratoria
• Farmaci che prolungano il QT: rischio aritmie ventricolari torssiche
• Anticoagulanti: aumentato rischio sanguinamento (effetto trombocitopenico del valproato)
• Metotrexato: competizione epatica, aumento epatotossicità
• Eritromicina: inibizione CYP, aumento livelli valproato

7.3 Effetto del valproato su altri farmaci

Il valproato inibisce le epatiche UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) e riduce l’induzione enzimatica. Questo causa:

1. Aumento della carbamazepina-epossido (metabolita tossico)
2. Prolungamento dell’emivita della etosuccimide
3. Aumento dei livelli di primidone e fenobarbital
4. Aumento significativo dell’esposizione a rufinamide (controindicato in epilessia di Lennox-Gastaut)

8. Gravidanza e Allattamento

8.1 Teratogenicità

L’acido valproico è un teratogeno umano noto di categoria D secondo la FDA (rischio accertato). Il rischio di malformazioni maggiori è 10-20% (vs 2-3% popolazione generale) e include:

• Spina bifida: incidenza 1-2% (neural tube defects)
• Ipospadias, anomalie cardiovascolari (coartazione aorta, difetti settali)
• Craniosinostosi, anomalie renali e urinarie
• Polisindattilia, malformazioni facciali

8.2 Effetti sullo sviluppo neurologico

Esposizione in utero al valproato causa:

Disturbo dello spettro autistico

Rischio aumentato di 3-5 volte rispetto alla popolazione generale

Ritardo mentale/Disabilità intellettiva

IQ ridotto di 8-11 punti rispetto ai controlli esposti ad altri antiepilettici

Disturbi dell’attenzione/iperattività

Incidenza aumentata di ADHD

8.3 Raccomandazioni

Il valproato è controindicato nelle donne in gravidanza per il trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare a meno che non ci sia assoluta necessità quando il beneficio per la madre supera il rischio per il feto. Nelle donne in età fertile, il trattamento deve essere iniziato solo dopo una valutazione approfondita dei rischi e garanzia di contraccezione efficace. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, consultare immediatamente uno specialista per valutare la sostituzione del farmaco.

8.4 Allattamento

Il valproato è escreto nel latte materno con concentrazioni dell’1-10% di quelle materne. Sebbene generalmente considerato compatibile con l’allattamento (AAP categoria “compatibile”), si raccomanda:

• Monitoraggio del neonato per sedazione eccessiva, irritabilità, problemi di alimentazione
• Assunzione del farmaco subito dopo la poppata per minimizzare il picco nel latte
• Monitoraggio della funzione epatica e della conta piastrinica nel lattante se madre in politerapia

9. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Depakote può causare sonnolenza, vertigini, tremori e visione offuscata, specialmente all’inizio del trattamento o dopo incrementi posologici. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o operare macchinari pericolosi fino a quando non sia stabilito il loro grado individuale di tolleranza al farmaco. La sospensione improvvisa può causare crisi epilettiche di rimbalzo che rendono assolutamente pericolosa la guida.

10. Effetti Indesiderati

10.1 Classificazione per frequenza (CIOMS III)

Sistema/Organo	Molto comune (>10%)	Comune (1-10%)	Non comune (0.1-1%)	Raro (0.01-0.1%)	Molto raro (<0.01%)
Ematologico	–	Trombocitopenia (dose-dipendente)	Anemia, leucopenia	Pancitopenia, agranulocitosi	Depressione midollare, anemia megaloblastica (deficit B12/folati)
Metabolico	Iperammoniemia asintomatica	Aumento peso corporeo, iponatriemia	Iperglicemia, iperbilirubinemia	Iperammoniemia sintomatica, encefalopatia	Acidosi metabolica, ipocarnitinemia
Neurologico	Tremore (dose dipendente), sonnolenza	Vertigini, cefalea, disturbi della memoria	Atassia, nistagmo, neuropatia periferica	Encefalopatia reversibile, coma	Degenerazione cerebellare (uso cronico), parkinsonismo reversibile
Gastrointestinale	Nausea, vomito (transitori)	Dolore addominale, diarrea, dispepsia	Stomatite, pancreatite	Pancreatite acuta emorragica	Epatotossicità fulminante, necrosi epatica
Epatobiliare	Incremento transaminasi (transitorio)	Epatotossicità dose-dipendente	Iperbilirubinemia	Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico	Citrolisi epatica, fibrosi epatica
Psichiatrico	–	Agitazione, depressione, irritabilità	Confusione mentale, allucinazioni	Psicosi, comportamento aggressive	Ideazione suicida, tentativo di suicidio
Cutaneo	Alopecia (reversibile)	Rash, prurito	Lupus eritematoso sistemico	Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica	Angioedema, dermatite esfoliativa
Endocrino	–	Iperandrogenismo (donne), irsutismo	Sindrome delle ovaie policistiche, amenorrea	Ipertiroidismo, ipotiroidismo	Infertilità reversibile, galattorrea
Renale	–	Incontinenza urinaria	Enuresi, tubulopatia renale	Nefrite interstiziale	Insufficienza renale acuta (rabdomiolisi associata)

10.2 Effetti a lungo termine

• Osteopenia/Osteoporosi: riduzione densità minerale ossea dopo >5 anni di terapia (monitoraggio DEXA raccomandato)
• Iperinsulinemia: resistenza insulinica, rischio diabete mellito di tipo 2
• Alterazioni menstruali: sindrome dell’ovaio policistico, iperandrogenismo
• Valproato embridio: accumulo di metaboliti tossici in caso di disidratazione

11. Sovradosaggio

11.1 Sintomi

L’intossicazione acuta da valproato presenta:

1. Sedazione profonda che progredisce a coma
2. Depressione respiratoria, apnea
3. Ipotensione arteriosa, collapse circolatorio
4. Pupille miotiche
5. Iperammoniemia grave (>200 μmol/l)
6. Edema cerebrale, tonsillar herniation
7. Blocco cardiaco, aritmie (QT prolungato)

11.2 Gestione del sovradosaggio

Non esiste antidoto specifico. Trattamento sintomatico e di supporto:

• Lavanda gastrica: entro 4-6 ore dall’ingestione se coscienza preservata, proteggere vie aeree
• Carbone attivo: utile ma rischio aspirazione se sedazione grave
• Emodialisi: indicata se concentrazione >850 mg/l o coma profondo (eliminazione aumentata di 5-10 volte)
• Emoperfusione: efficacia limitata per elevato legame proteico
• L-carnitina: 100-200 mg/kg EV (fino a max 6 g) per migliorare metabolismo mitocondriale
• Naloxone: può antagonizzare parzialmente la depressione respiratoria e neurologica

12. Proprietà Farmacodinamiche

12.1 Meccanismo d’azione

L’acido valproico esercita le sue proprietà anticonvulsivanti attraverso meccanismi multipli:

Inibizione GABA-transaminasi

Aumenta la concentrazione di acido γ-amminobutirrico (GABA) nel cervello attraverso inibizione della sua degradazione enzimatica e stimolazione della sintesi da parte della glutammato decarbossilasi (GAD)

Blocco canali del sodio

Inibizione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (stato inattivato), stabilizzazione membrana neuronale

Effetti sui canali del calcio

Blocco dei canali T-type nel talamo (rilevante nelle assenze)

Modulazione del sistema GABAergico

Interazione con i recettori GABA-A, potenziamento della neurotrasmissione inibitoria

Effetti epigenetici

Inibizione delle istone deacetilasi (HDAC), modulazione dell’espressione genica coinvolta nella plasticità neuronale e stabilizzazione dell’umore

12.2 Farmacodinamica clinica

Nel disturbo bipolare, il valproato modula il sistema di trasmissione secondo messaggeri, inibendo l’inositolo monofosfatasi e la glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK-3β), target terapeutici del litio. L’effetto stabilizzante dell’umore si manifesta generalmente dopo 3-5 giorni di trattamento.

13. Proprietà Farmacocinetiche

Parametro	Valore	Note cliniche
Biodisponibilità orale	90-100%	Minima differenza tra formulazioni
Legame proteico	80-90% (dose dipendente)	Saturazione >100 mg/l, aumento frazione libera
Volume di distribuzione	0.15-0.4 L/kg	Distribuzione principalmente nel compartimento extracellulare
Emivita plasmatica	8-20 ore (media 12-16h)	Più breve nei bambini (8-10h), più lunga negli anziani
Metabolismo	Epatico (>90%)	Glucuronidazione (50%), β-ossidazione mitocondriale (40%), ossidazione CYP (10%)
Eliminazione	Renale (95%)	Poco clearance renale della forma non metabolizzata (<3%)
Concentrazione terapeutica	40-100 mg/l (epilessia)	50-125 mg/l per disturbo bipolare
Tempo a steady-state	2-4 giorni	Monitoraggio livelli dopo 3-5 giorni da inizio/modifica posologia

13.1 Farmacocinetica in popolazioni speciali

• Bambini: clearance aumentata (doppia rispetto agli adulti), emivita ridotta, dosaggio mg/kg superiore necessario
• Anziani (>65 anni):strong> riduzione clearance del 30-40%, aumento emivita, rischio tossicità aumentato a parità di dose
• Insufficienza epatica: riduzione del 50-70% della clearance, necessario aggiustamento posologico
• Insufficienza renale: modifiche limitate, ma accumulo di metaboliti (2-ene-valproico)
• Gravidanza: aumento clearance (50% nel terzo trimestre), necessario incremento dose per mantenere livelli terapeutici

14. Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi tossicologici hanno evidenziato:

• Tossicità acuta: DL50 nel ratto 1000-2000 mg/kg (orale), 600-800 mg/kg (EV)
• Tossicità cronica: atrofia testicolare, degenerazione tubulare renale, tossicità epatica dose-dipendente
• Cancerogenicità: aumento incidenza mammary fibroadenomi nei ratti femmina (dubbia rilevanza clinica), nessuna evidenza carcinogenicità negli studi epidemiologici umani
• Mutagenicità: test di Ames negativi, nessuna evidenza di danno genotossico
• Tossicità riproduttiva: teratogenesi confermata in tutte le specie animali (topi, ratti, conigli), effetti dose-dipendenti su tubo neurale, scheletro, organi genitali

15. Conservazione

Formulazione	Condizioni	Validità post-apertura
Compresse	Temperatura <25°C, asciutto, al riparo dalla luce	Validità confezione integra
Sciroppo	Temperatura 15-25°C, contenitore originale ben chiuso	6 mesi dopo prima apertura
Granulato	Temperatura <30°C, protezione umidità	Utilizzare immediatamente dopo ricostituzione
Soluzione iniettabile	Non refrigerare (cristallizzazione), temperatura ambiente	Usare immediatamente, non congelare

16. Natura e Contenuto della Confezione

• Compresse gastroresistenti 125 mg: blister PVC/PVDC/Alluminio, 40 compresse
• Compresse gastroresistenti 500 mg: blister PVC/Alluminio, 30 o 60 compresse
• Compresse gastroresistenti 1000 mg (divisibili): blister, 30 compresse
• Compresse a rilascio prolungato 500 mg: blister calendario, 30 compresse
• Sciroppo 250 mg/5ml: flacone vetro scuro 300 ml con misurino graduato
• Granulato 250 mg: bustine carta/PE, 30 bustine
• Fiale iniettabili 400 mg/4 ml: confezione 10 fiale (uso ospedaliero)

17. Istruzioni per l’uso e la manipolazione

17.1 Preparazione della soluzione orale

Per il granulato per soluzione orale: versare il contenuto di una bustina in un bicchiere con poca acqua (30-50 ml), agitare fino a completa dissoluzione e assumere immediatamente. Non utilizzare bevande gassate o alcoliche per la ricostituzione.

17.2 Modalità di somministrazione parenterale

La soluzione iniettabile deve essere diluita in soluzione fisiologica o glucosata 5% per infusione endovenosa. Non mescolare con soluzioni contenenti bicarbonato (precipitazione). L’infusione deve essere lenta (≥60 minuti per dose standard) per evitare hypotensione e bradicardia.

17.3 Cessazione del trattamento

La sospensione del valproato deve essere graduale (riduzione del 25% della dose ogni 3-7 giorni) per minimizzare il rischio di crisi di rimbalzo o episodi maniacali/ricadute. In caso di reazioni avverse gravi (epatotossicità, pancreatite) la sospensione deve essere immediata e completa.

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18. Informazioni per il Paziente – Domande Frequenti

Posso assumere alcol durante il trattamento?

No. L’alcol aumenta la sedazione e il rischio di epatotossicità. L’interazione può causare depressione respiratoria e coma, specialmente se il paziente ha alterazioni metaboliche o assume altri farmaci depressivi del SNC.

Cosa devo fare se dimentico una dose?

Se la dimenticanza è recente (entro 4-6 ore dall’orario previsto), assumere la dose dimenticata. Se è quasi l’ora della dose successiva, saltare quella dimenticata e continuare con lo schema normale. Non raddoppiare mai la dose. In caso di crisi epilettica dopo dimenticanza, contattare immediatamente il medico.

Posso prendere antidolorifici (FANS) con Depakote?

Con cautela. L’acido acetilsalicilico (aspirina) compete con il legame proteico del valproato e può aumentarne la tossicità. Gli altri FANS (ibuprofene, naprossene) possono aumentare il rischio emorragico per l’effetto sulle piastrine. Consultare sempre il medico prima di associare nuovi farmaci.

Il trattamento influenza la fertilità?

Sì. L’uso cronico può causare alterazioni ormonali (iperandrogenismo nelle donne, alterazioni del ciclo mestruale, sindrome dell’ovaio policistico) e riduzione della conta spermatica nell’uomo (rara e generalmente reversibile). Discutere la pianificazione familiare con lo specialista.

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Data di revisione del testo: Gennaio 2024

AIC (Autorizzazione all’Immissione in Commercio): 028693018, 028693021, 028693033, 028693045

Titolare AIC: SANOFI S.r.l.

Fabbricante: Sanofi Winthrop Industrie, Ambarès-et-Lagrave, Francia

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica limitativa (RRL – uso specialistico). Conservare il foglio illustrativo: potrebbe essere necessario leggerlo di nuovo. Non utilizzare questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più: contribuirà a proteggere l’ambiente.

Segnalazione degli effetti indesiderati: Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati, può contribuire a fornire ulteriori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.