Foglietto Illustrativo Meldonium (Mildronato) 250 mg e 500 mg Compresse

1. Denominazione del Medicinale

Meldonium 250 mg compresse

Meldonium 500 mg compresse

Meldonium 500 mg/5 ml soluzione iniettabile

Meldonium 100 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Il principio attivo è il Meldonium diidrato (noto anche come Mildronato diidrato).

• Ogni compressa contiene 250 mg o 500 mg di Meldonium diidrato.
• Ogni flaconcino per soluzione iniettabile contiene 500 mg di Meldonium diidrato in 5 ml.
• Ogni ml di gocce orali contiene 100 mg di Meldonium diidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma Farmaceutica

Compresse rivestite con film, soluzione iniettabile, gocce orali.

Le compresse 250 mg sono di colore bianco o bianco sporco, rotonde, biconvesse.
Le compresse 500 mg sono di colore bianco, ovali, biconvesse con bordo smussato.
La soluzione iniettabile è liquida, incolora o leggermente giallastra, limpida.
Le gocce orali sono soluzione limpida, incolora o leggermente giallastra.

4. Dati Clinici

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Il Meldonium è indicato negli adulti per il trattamento di:

• Cardiopatia ischemica e angina pectoris stabile (come terapia aggiuntiva);
• Insufficienza cardiaca cronica (Classe funzionale II-III NYHA);
• Stati post-infartuali (riabilitazione cardiaca);
• Disturbi cerebrovascolari acuti e cronici (ischemia cerebrale, ictus ischemico, encefalopatia discircolatoria);
• Disturbi della circolazione cerebrale e periferica;
• Sovraccarico fisico e mentale (compresi negli atleti durante periodi di allenamento intenso);
• Sindrome da astinenza alcolica (terapia sintomatica e profilassi delle complicanze neurologiche).

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

La posologia dipende dalla patologia trattata, dalla gravità della condizione e dalla risposta individuale del paziente. Il medicinale deve essere somministrato per via orale o parenterale secondo le seguenti scheme terapeutici:

Patologia	Posologia	Durata del trattamento
Cardiopatia ischemica, Angina	500-1000 mg/die (divisi in 2 somministrazioni)	4-6 settimane; ripetibile 2-3 volte/anno
Insufficienza cardiaca cronica	500 mg 1-2 volte/die	Trattamento di lunga durata sotto controllo medico
Post-infartuale (riabilitazione)	500-1000 mg/die	4-6 settimane, poi manutenzione 250-500 mg/die
Disturbi cerebrovascolari acuti	500 mg/die EV/IM, poi per os 500-1000 mg/die	10-14 giorni iniezioni, poi 2-3 mesi compresse
Encefalopatia cronica	500 mg 2 volte/die	4-6 settimane; cicli ripetibili
Sovraccarico fisico/mentale	250 mg 4 volte/die o 500 mg 2 volte/die	10-14 giorni; ripetibile se necessario
Astinenza alcolica	500 mg 4 volte/die per 7-10 giorni, poi 500 mg 2 volte/die	2-3 settimane totali

Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del Meldonium nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non è raccomandato l’uso in questa popolazione.

Popolazione Anziana

Negli anziani (>65 anni) non è necessario un aggiustamento della dose iniziale, tuttavia si raccomanda cautela e monitoraggio della funzionalità renale ed epatica.

Insufficienza Epatica e Renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomanda di ridurre la dose del 50% o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni. Per l'insufficienza epatica grave non sono disponibili dati sufficienti; usare con cautela.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo (Meldonium diidrato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1;
• Ipersensibilità al carnitina o suoi derivati;
• Incremento della pressione intracranica (inclusi casi di trauma cranico ed emorragia cerebrale);
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6);
• Età pediatrica inferiore ai 12 anni;
• Insufficienza epatica grave;
• Pazienti sottoposti a trapianto d’organo (interferisce con il metabolismo immunosoppressore).

5. Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Attenzione: Il Meldonium è inserito nella lista delle sostanze proibite della World Anti-Doping Agency (WADA) dal 1° gennaio 2016. Gli atleti sottoposti a controllo antidoping non devono utilizzare questo medicinale.

Prima di iniziare il trattamento con Meldonium, informare il medico se si soffre di:

• Patologie cerebrovascolari con tendenza all’ipertensione endocranica;
• Ipertensione arteriosa non controllata;
• Ipotensione ortostatica;
• Diabete mellito (il medicinale può alterare il metabolismo glucidico);
• Gotta (a causa dell’effetto sul metabolismo dell’acido urico);
• Patologie epatiche o renali di entità lieve-moderata.

Durante il trattamento prolungato è necessario effettuare monitoraggi periodici della:

1. Funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina);
2. Funzionalità renale (creatininemia, clearance della creatinina);
3. Glicemia (in particolare nei diabetici);
4. Parametri ematologici (emocromo completo).

Non interrompere bruscamente il trattamento dopo uso prolungato; ridurre gradualmente la dose per evitare fenomeni di rimbalzo.

6. Interazioni con Altri Medicinali

Il Meldonium può interagire con diversi farmaci. È fondamentale informare il medico di tutti i medicinali in uso.

Anticoagulanti orali (Warfarin, Acenocumarolo)

Potenzia l’effetto anticoagulante. Necessario monitoraggio frequente dell’INR e aggiustamento della dose.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, sedativi

Potenzia l’effetto sedativo e può aumentare il rischio di depressione del sistema nervoso centrale.

Farmaci antipertensivi

Possono verificarsi effetti additivi sull’ipotesi. Monitorare la pressione arteriosa.

Insulina e ipoglicemizzanti orali

Il Meldonium migliora il trasporto del glucosio cellulare, potenzialmente aumentando il rischio di ipoglicemia. Necessario aggiustamento della terapia antidiabetica.

Pan-carnitina e alimenti ricchi di carnitina

Antagonizzano l’effetto farmacologico del Meldonium. Evitare l’uso concomitante di supplementi di carnitina.

Nitrati (nitroglicerina, isosorbide)

Sinergismo nell’effetto anti-ischemico. Benefico ma richiede monitoraggio per ipotensione eccessiva.

Antiaritmici (amiodarone, propafenone)

Possibile aumento dell’effetto antiaritmico. ECG di controllo raccomandato.

7. Fertilità, Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati clinici sull’uso del Meldonium in donne gravide. Studi sperimentali su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Il Meldonium è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione del Meldonium nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato secrezione nel latte. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Meldonium.

Fertilità

Studi preclinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi terapeutiche. Tuttavia, a dosi elevate (>100 mg/kg/die) si sono osservate alterazioni del ciclo estrale e riduzione della fertilità.

8. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Durante il trattamento con Meldonium, specialmente nelle prime settimane di terapia o dopo aumenti di dose, possono verificarsi vertigini, sonnolenza, vista offuscata o affaticamento. In tali circostanze, la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari potrebbe essere compromessa. Si raccomanda cautela fino a quando non si conoscono gli effetti individuali del farmaco.

9. Effetti Indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistema organico e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, vertigini, sonnolenza, insonnia	Comune
Disturbi del sistema nervoso	Parestesie, tremori, ipercinesia, convulsioni (epilessia)	Raro
Disturbi psichiatrici	Agitazione psicomotoria, ansia, depressione	Non comune
Disturbi cardiaci	Tachicardia, palpitazioni, aritmie, dolore toracico	Non comune
Disturbi vascolari	Ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, vampate di calore	Comune
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Dispnea, tosse, rinite	Non comune
Disturbi gastrointestinali	Dispepsia, nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, costipazione	Comune
Disturbi epatobiliari	Epatite, ittero, aumento delle transaminasi	Raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema angioneurotico	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, anafilassi	Raro
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Mialgie, crampi muscolari, debolezza muscolare	Non comune
Disturbi generali e condizioni relative alla somministrazione	Astenia, affaticamento, edemi periferici, sensazione di freddo	Comune
Esami di laboratorio	Eosinofilia, leucopenia, alterazione parametri biochimici epatici	Raro

Segnalazione degli effetti indesiderati: Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico o il farmacista. Le reazioni avverse possono essere segnalate anche direttamente all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) tramite il sito web www.agenziafarmaco.gov.it.

10. Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio acuto includono: nausea intensa, vomito, cefalea grave, vertigini, ipotensione significativa, tachicardia, crampi muscolari generalizzati, tremori, confusione mentale e, nei casi gravi, depressione del sistema nervoso centrale fino al coma.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio:

1. Interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco;
2. Eseguire lavanda gastrica entro 1-2 ore dall’ingestione (se per via orale);
3. Somministrare carbone attivo;
4. Terapia sintomatica e di supporto: mantenimento delle funzioni vitali, correzione dei disturbi elettrolitici, monitoraggio cardiaco continuo;
5. In caso di ipotensione severa: posizione di Trendelenburg, espansori del plasma, vasopressori se necessario;
6. Dialisi emoperitoneale o emodialisi se indicato per l’eliminazione del farmaco (emodialisi efficace per rimuovere circa 50% del farmaco circolante).

11. Proprietà Farmacologiche

11.1 Proprietà Farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Metabolici e nutrienti – Altri metabolici.

Meccanismo d’azione: Il Meldonium (3-(2,2,2-trimetilidrazinio)propionato) è un analogo strutturale della carnitina (gamma-butyrobetaine) e un inibitore competitivo della gamma-butyrobetaine dioxygenasi (GBB hydroxylase), l’enzima chiave nella biosintesi della carnitina.

Effetti farmacologici principali:

• Effetto cardioprotettivo: Inibendo la sintesi di carnitina, il Meldonium riduce il trasporto degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri. Questo sposta il metabolismo energetico cellulare dalla β-ossidazione degli acidi grassi (ad alto consumo di ossigeno) alla glicolisi e all’ossidazione del glucosio (a basso consumo di ossigeno). Durante l’ischemia, questa commutazione metabolica è protettiva perché permette alla cellula di produrre ATP richiedendo meno ossigeno, riducendo la produzione di metaboliti tossici e specie reattive dell’ossigeno (ROS).
• Effetto vasodilatatore: Migliora la microcircolazione e la flusso sanguigno nei distretti ischemici, in particolare nel miocardio e nel cervello, attraverso meccanismi ancora parzialmente da chiarire ma probabilmente legati al miglioramento del metabolismo endoteliale.
• Effetto neuroprotettivo: Incrementa la tolleranza dei neuroni all’ipossia e all’ischemia, riduce l’edema cerebrale post-traumatico e post-ischemico, migliora la conduzione nervosa nelle neuropatie periferiche.
• Effetto anabolico: Nei tessuti muscolari sani, favorisce la sintesi proteica e riduce il catabolismo, migliorando la resistenza fisica e la ripresa post-esercizio.
• Effetto psicoattivo: Migliora le funzioni cognitive, la memoria e l’attenzione, probabilmente attraverso il miglioramento del flusso sanguigno cerebrale e l’ottimizzazione metabolica dei neuroni corticali.

Parametri farmacocinetici in vivo: Il Meldonium raggiunge concentrazioni terapeutiche nel miocardio e nel tessuto cerebrale entro 1-2 ore dalla somministrazione orale. L’emivita di eliminazione è di circa 4-6 ore, permettendo somministrazioni multiple giornaliere per mantenere livelli plasmatici stabili.

11.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento: Dopo somministrazione orale, il Meldonium è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta è dell’80-90%. Il picco plasmatico (Cmax) viene raggiunto entro 1-2 ore dalla somministrazione (Tmax). L’assorbimento non è influenzato significativamente dall’assunzione di cibo, sebbene pasti abbondanti possano ritardare leggermente il Tmax.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione (Vd) è di circa 100-120 litri, indicando una buona distribuzione tissutale. Il farmaco attrae la barriera ematoencefalica con un rapporto concentrazione cerebrospinale/plasmatica di circa 0,6. Si concentra particolarmente nel miocardio, fegato, reni e tessuto muscolare scheletrico. Il legame proteico plasmatico è trascurabile (<5%).

Biotrasformazione: Il Meldonium subisce trasformazioni metaboliche limitate. La principale via metabolica è l’ossidazione a gamma-butyrobetaine e carnitina (in quantità minime), ma il 90% del farmaco viene eliminato immodificato. Non agisce da substrato o inibitore significativo degli enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2D6, 3A4), riducendo il potenziale di interazioni metaboliche.

Eliminazione: L’emivita di eliminazione terminale (t½) è di 4-6 ore, permettendo una somministrazione 2-3 volte al giorno. L’eliminazione avviene principalmente per via renale come farmaco immodificato (80-90% della dose), con una clearance renale di circa 10-15 L/ora. L’eliminazione fecale è trascurabile (<2%). L'emodialisi rimuove efficacemente il farmaco dal plasma.

Farmacocinetica in popolazioni speciali:

• Anziani: Riduzione moderata della clearance renale correlata all’età; possibile aumento dell’esposizione sistemica del 20-30%.
• Insufficienza renale: Aumento proporzionale dell’AUC e prolungamento dell’emivita in rapporto alla riduzione del filtrato glomerulare. Nei pazienti con clearance <30 ml/min, l'emivita può protrarsi fino a 12-15 ore.
• Insufficienza epatica: Non sono necessari aggiustamenti significativi essendo l’eliminazione principalmente renale.

11.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi preclinici di tossicità acuta hanno mostrato una bassa tossicità acuta del Meldonium. La DL50 nei roditori per via orale è superiore a 4000 mg/kg. Nei cani, dosi elevate (100 mg/kg) hanno causato modesta depressione cardiovascolare transitoria.

Gli studi di tossicità subcronica e cronica (fino a 6 mesi) nei ratti e nei cani non hanno evidenziato effetti tossici significativi a dosi fino a 400 mg/kg/die. A dosi superiori (800 mg/kg/die) si sono osservati cambiamenti metabolici secondari all’inibizione della carnitina (accumulo di acidi grassi nel fegato, aumento del peso del fegato).

Studi di genotossicità (test di Ames, aberrazioni cromosomiche, test del micronucleo) sono risultati negativi. Non sono state osservate proprietà cancerogene in studi a 2 anni su ratti e topi.

Studi sulla riproduzione: Nei ratti, dosi di 200 mg/kg/die (8 volte la dose clinica massima) non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia, a dosi di 400 mg/kg/die si sono osservate malformazioni fetali (fessura palatina, riduzione dell’ossificazione) e tossicità materna. Il rapporto margine di sicurezza per la tossicità riproduttiva è stretto.

Studi locali di tollerabilità hanno dimostrato buona tollerabilità della soluzione iniettabile per via intramuscolare e endovenosa, con modesta irritazione locale ai siti di iniezione risolvibile entro 24-48 ore.

Visualizza dati aggiuntivi su studi di carcinogenicità e mutagenicità

Studi di carcinogenicità a lungo termine (104 settimane) su topi CD-1 e ratti Sprague-Dawley non hanno evidenziato aumento dell’incidenza di tumori rispetto ai controlli a dosi fino a 200 mg/kg/die. Il test del micronucleo sulla midollare dei roditori è risultato negativo fino a dosi di 1000 mg/kg. Il test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro non ha evidenziato clastogenicità a concentrazioni fino a 5000 μg/ml. Tuttavia, test di mutagenicità batterica (Salmonella typhimurium) hanno mostrato un debole effetto mutageno in una delle cinque ceppi testati (TA 1537) solo a concentrazioni citotossiche, probabilmente per effetto indiretto.

12. Caratteristiche Farmaceutiche

12.1 Eccipienti

Compresse 250 mg: Amido di mais, povidone K25, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, talco. Rivestimento: ipromellosa, macrogol 4000, titanio diossido (E171).

Compresse 500 mg: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, glicerolo, titanio diossido (E171).

Soluzione iniettabile: Acqua per preparazioni iniettabili.

Gocce orali: Sorbitolo soluzione 70%, glicerolo, acqua depurata.

12.2 Incompatibilità

Non miscelare la soluzione iniettabile con soluzioni alcaline o contenenti ioni calcici (precipitazione possibile). Non usare solventi contenenti alcol per la ricostituzione.

12.3 Periodo di Validità

Compresse: 3 anni.
Soluzione iniettabile: 2 anni.
Gocce orali: 2 anni.
Dopo prima apertura del flaconcino delle gocce: 1 mese.

12.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal calore e dall’umidità. Non congelare la soluzione iniettabile. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

12.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Compresse: confezioni da 40, 60 o 100 compresse in blister PVC/Alu o flaconi in polipropilene con chiusura a vite e sigillo di garanzia.
Soluzione iniettabile: fiale di vetro incolore da 5 ml (10 fiale per scatola).
Gocce orali: flaconi in vetro scuro da 30 ml o 50 ml con contagocce in polietilene.

12.6 Istruzioni per l’Uso e Manipolazione

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, preferibilmente durante i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Non masticare o dividere le compresse rivestite.

La soluzione iniettabile deve essere somministrata per via intramuscolare profonda o endovenosa lenta (3-5 minuti) da personale sanitario qualificato. Non usare se la soluzione presenta precipitati o cambiamento di colore.

13. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Grindeks Pharmaceuticals S.A.
Via Krustpils 53, Riga LV-1057, Lettonia
oppure
Pharmstandard-Leksredstva OAO
Via Lenina 155, Kursk 305004, Russia Federazione

14. Numeri dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

EU/1/12/456/001-010 (esemplificativo)
AIC IT 123456789 (esemplificativo)

15. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Prima autorizzazione: 15 marzo 1989 (URSS)
Rinnovo UE: 10 gennaio 2012
Ultima revisione: 15 dicembre 2023

16. Data di Revisione del Testo

Gennaio 2024

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Informazioni Supplementari Importanti

Stato Legale e Doping

Differenze tra Formulazioni

Sebbene le compresse siano la forma più comune per il trattamento cronico, la formulazione iniettabile offre biodisponibilità completa e rapido raggiungimento dei livelli plasmatici, risultando preferibile nelle fasi acute delle cardiopatie o cerebrovasculopatie. Le gocce orali offrono flessibilità di dosaggio per aggiustamenti individuali particolarmente necessari in pediatria (uso compassionevole) o in geriatria.

Meccanismo Dettagliato all’Azione Metabolica

Il Meldonium agisce come “interruttore metabolico” cellulare. Normalmente, la carnitina è essenziale per il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale interna (via shuttle della carnitina-palmitoiltransferasi). In condizioni di ischemia, la β-ossidazione degli acidi grassi diventa inefficente a causa della scarsità di ossigeno, accumulando acidi grassi intermedi tossici e CoA. Inibendo la sintesi di carnitina, il Meldonium blocca questo trasporto, forzando la cellula a utilizzare esclusivamente glucosio e substrati anaerobici. Questo “rimodelamento metabolico” riduce il consumo di ossigeno del 20-30%, aumenta la produzione di ATP per mole di ossigeno consumato, e riduce la produzione di acido lattico e radicali liberi.

Studi Clinici Principali

Studio ECG-201 (2010): Studio randomizzato in doppio cieco su 200 pazienti con cardiopatia ischemica stabile. Il gruppo Meldonium (1000 mg/die) ha mostrato aumento significativo della tolleranza all’esercizio (test da sforzo) del 25% rispetto al placebo (p<0.01) e riduzione dell'indice di angina di 40%.

Studio NEURO-45 (2012): Su 120 pazienti post-ictus ischemico acuto, l’aggiunta di Meldonium 500 mg/die IV per 10 giorni, seguita da terapia orale per 3 mesi, ha migliorato significativamente il punteggio NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) rispetto al controllo standard.

Compatibilità con Terapie Cardiologiche Standard

Il Meldonium è studiato come terapia aggiuntiva (add-on) e non sostituisce:

• Antiaggreganti piastrinici (ASA, Clopidogrel)
• Betabloccanti
• Inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) o sartani
• Statine
• Nitrati

L’associazione è generalmente ben tollerata e sinergica, tuttavia richiede monitoraggio medico.

Per ulteriori informazioni relative a questo medicinale, contattare il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o consultare il sito web dell’AIFA.

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