Foglio Illustrativo: Accutane 10 mg, 20 mg e 40 mg Capsule Molli

1. Denominazione del Medicinale

Accutane 10 mg capsule molli

Accutane 20 mg capsule molli

Accutane 40 mg capsule molli

Principio attivo: Isotretinoina

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni capsula molle contiene:

• Accutane 10 mg: 10 mg di isotretinoina
• Accutane 20 mg: 20 mg di isotretinoina
• Accutane 40 mg: 40 mg di isotretinoina

Eccipienti: Cera di soia idrogenata, olio di soia idrogenata, cera d’api bianca, gelatina, glicerolo 85%, sorbitolo liquido non cristallizzante, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171).

3. Forma Farmaceutica

Capsula molle. Le capsule sono di colore marrone rossastro con stampigliatura nera “ACCUTANE 10”, “ACCUTANE 20” o “ACCUTANE 40” a seconda del dosaggio.

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4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Accutane è indicato per il trattamento dell’acne nodulo-cistica grave e delle forme di acne conglobata recalcitranti, resistenti alle terapie convenzionali incluse le terapie antibiotiche sistemiche. È inoltre indicato nel trattamento dell’acne grave che presenta rischio di cicatrizzazione psicologica o fisica permanente.

Il trattamento deve essere prescritto da dermatologi esperti nella gestione dell’acne grave e familiarizzati con il profilo di rischio del medicinale.

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 0,5 mg/kg/die fino a 1 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni giornaliere per 15-20 settimane. Nei pazienti che non tollerano bene questo dosaggio, è possibile ridurre la dose a 0,25-0,5 mg/kg/die.

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Peso Corporeo (kg)	Dose Giornaliera Totale (mg)	Capsule 10 mg	Capsule 20 mg	Durata Trattamento Tipica
40-50	20-40 mg	2-4 capsule	1-2 capsule	16-24 settimane
50-60	30-50 mg	3-5 capsule	2-3 capsule	16-24 settimane
60-70	40-60 mg	4-6 capsule	2-3 capsule	16-24 settimane
70-80	50-70 mg	5-7 capsule	3-4 capsule	16-24 settimane
>80	60-80 mg	6-8 capsule	3-4 capsule	16-24 settimane

Terapia cumulativa

Alcuni protocolli terapeutici prevedono il calcolo della dose cumulativa totale di 120-150 mg/kg, somministrata nell’arco di 4-6 mesi. Questo approccio mira a minimizzare il rischio di recidiva post-trattamento.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

Accutane non è raccomandato per l’uso nei bambini prima dell’età puberale. L’uso nei pazienti pediatrici deve essere valutato caso per caso, considerando il rapporto rischio/beneficio.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti posologici specifici, ma si raccomanda cautela e monitoraggio renale ed epatico frequente.

Insufficienza epatica

Controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa. Nei casi di disfunzione epatica lieve-moderata, la dose deve essere ridotta e il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere settimanale.

Modalità di somministrazione

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, durante i pasti o al momento del pasto, per aumentare l’assorbimento (la biodisponibilità aumenta del 90% quando assunto con cibo rispetto al digiuno). Non masticare né aprire le capsule per evitare l’esposizione al contenuto che è irritante per le mucose.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo (isotretinoina), alla vitamina A o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Gravidanza o intento di gravidanza (vedere sezione gravidanza)
• Allattamento al seno
• Insufficienza epatica severa
• Iperlipidemia severa (ipertrigliceridemia >800 mg/dL non controllata)
• Terapia concomitante con tetracicline (aumento del rischio di ipertensione endocranica benigna)
• Terapia concomitante con vitamina A o derivati (rischio di ipervitaminosi A)
• Donne in età fertile che non aderiscono rigorosamente al Programma di Prevenzione della Gravidanza
• Disturbi psichiatrici attivi, inclusi depressione severa, ideazione suicidaria e tentativi di suicidio

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

AVVERTENZA FONDAMENTALE RIGUARDANTE LA GRAVIDANZA

Accutane è altamente teratogeno. Può causare gravi malformazioni congenite nel feto se somministrato durante la gravidanza o se concepimento avviene durante il trattamento o entro un mese dall’interruzione del trattamento.

Le donne in età fertile devono:

• Aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza (iPLEDGE equivalente)
• Effettuare test di gravidanza negativo entro 11 giorni prima dell’inizio della terapia
• Utilizzare due metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente per almeno un mese prima, durante e un mese dopo il trattamento
• Ripetere il test di gravidanza mensilmente durante il trattamento
• Sottoscrivere un modulo di consenso informato

Monitoraggio epatico

Prima dell’inizio della terapia e poi ogni 4 settimane durante il trattamento, devono essere eseguiti esami ematici delle funzioni epatiche (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcaline). Se i valori aumentano oltre i limiti superiori della norma di 3 volte, interrompere il trattamento e rivedere la terapia.

Monitoraggio lipidico

La terapia con isotretinoina altera il metabolismo dei lipidi. Si raccomanda il dosamento dei trigliceridi, colesterolo totale, HDL e LDL prima dell’inizio della terapia, dopo un mese e poi ogni 3 mesi. I pazienti con familiarità per dislipidemie o con fattori di rischio cardiovascolare richiedono monitoraggio più frequente.

Effetti psichiatrici

Sono stati riportati casi di depressione, ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e comportamenti aggressivi in associazione all’uso di isotretinoina. I pazienti devono essere monitorati per sintomi di alterazione dell’umore, depressione, disturbi psicotici o pensieri suicidi. In caso di comparsa di tali sintomi, interrompere immediatamente il trattamento e consultare uno specialista.

Ipertensione endocranica benigna

La terapia con isotretinoina può causare edema papillare e ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri). Sintomi includono cefalea intensa, nausea, vomito e disturbi visivi. La terapia concomitante con tetracicline è controindicata per il rischio sinergico. In caso di cefalea severa, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente a esame del fondo oculare.

Effetti sul sistema muscolo-scheletrico

Possono verificarsi mialgie, artralgie e aumento dei livelli di CPK. Nei pazienti che praticano attività fisica intensa, particolarmente quelli coinvolti nello sport competitivo, si raccomanda cautela e monitoraggio dei livelli di CPK. Sospendere il trattamento se i livelli di CPK superano 5 volte i limiti superiori della norma o in presenza di mialgie con debolezza muscolare.

Effetti oculari

Sono comuni secchezza oculare, cheratite e alterazioni della visione notturna (hemeralopia). I pazienti devono evitare la guida notturna se sperimentano disturbi della visione crepuscolare. L’uso di lenti a contatto può diventare difficoltoso a causa della riduzione del film lacrimale.

Effetti cutanei

Cute e mucose secche sono effetti quasi universali. Possono verificarsi cheiliti, epistassi, dermatiti e fragilità cutanea. Raramente si osservano reazioni di ipersensibilità, incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Evitare procedure cosmetiche invasive (dermoabrasione, peeling chimico, depilazione con cera) durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’interruzione per ridotto potenziale di cicatrizzazione.

Affezioni gastrointestinali

Casi di colite, ileite e sanguinamento rettale sono stati riportati. I pazienti con storia di malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) devono essere attentamente monitorati e il trattamento interrotto in caso di peggioramento sintomatologico.

4.5 Interazioni con Altri Medicinali e Altre Forme di Interazione

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Classe di Farmaci	Esempi	Interazione	Raccomandazione
Antibiotici	Tetracicline, minociclina, doxiciclina	Aumento rischio ipertensione endocranica benigna	Controindicata la terapia concomitante
Retinoidi sistemici	Vitamina A, acitretina, etretinato	Rischio ipervitaminosi A tossica	Evitare assunzione concomitante
Anticonvulsivanti	Fenitoina	Riduzione livelli di fenitoina	Monitoraggio livelli antiepilettici
Anticoagulanti	Warfarin	Potenziazione effetto anticoagulante	Monitoraggio INR frequente
Corticosteroidi sistemici	Prednisone, metilprednisolone	Rischio osteoporosi/iperostosi	Usare con cautela
Supplementi erboristici	Erbe epatotossiche (kava, valeriana)	Potenziale epatotossicità additiva	Sconsigliato l’uso
Alcol	Bevande alcoliche	Aumento trigliceridemia, epatotossicità	Limitare o evitare

Interazioni farmacocinetiche: L’isotretinoina è metabolizzata principalmente dal CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2B6. Inibitori o induttori di questi enzimi possono alterare la concentrazione plasmatica del farmaco.

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Categoria di rischio: X – Contraindicato assoluto.

L’isotretinoina è un potente teratogeno umano. L’esposizione durante la gravidanza, anche per periodi brevi o a basse dosi, comporta un rischio elevato di:

• Malformazioni cranio-facciali (microcefalia, orecchie a posizione bassa, micrognazia)
• Malformazioni cardiache (difetti del setto ventricolare, Tetralogia di Fallot)
• Malformazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalo, anencefalia)
• Malformazioni del sistema scheletrico
• Disturbi della funzione intellettuale e dello sviluppo psicomotorio

Il trattamento deve essere iniziato solo il secondo o terzo giorno del ciclo mestruale successivo a un test di gravidanza negativo. In caso di rapporti sessuali non protetti durante il trattamento o ritardo mestruale, interrompere immediatamente la terapia e consultare il medico.

Allattamento

L’allattamento durante il trattamento con Accutane è controindicato. Non è noto se l’isotretinoina sia escreta nel latte materno, ma considerando il rischio di gravi effetti avversi, il beneficio dell’allattamento deve essere sospeso durante la terapia e per almeno un mese dopo l’ultima dose.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guidare di Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Accutane può alterare la visione notturna e causare vertigini, sonnolenza e alterazioni dello stato di coscienza in alcuni pazienti. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se sperimentano questi sintomi, specialmente durante il periodo iniziale di trattamento o dopo modifiche posologiche.

4.8 Effetti Indesiderati

La classificazione delle frequenze è definita come segue:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100 a <1/10)
• Non comune (≥1/1.000 a <1/100)
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema ematopoietico e linfatico

• Non comune: anemia, riduzione del ematocrito, trombocitopenia, trombocitosi
• Raro: linfadenopatia
• Non nota: neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

• Raro: reazioni di ipersensibilità, orticaria
• Molto raro: anafilassi, angioedema
• Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Molto comune: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
• Comune: alterazione dei livelli di glucosio nel sangue, riduzione dei livelli di HDL
• Non comune: diabete mellitus

Disturbi psichiatrici

• Comune: depressione, alterazione dell’umore, ansia
• Non comune: ideazione suicidaria, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo, comportamento ostile, disturbi del comportamento, disturbi del sonno
• Raro: psicosi, ideazione omicida, isolamento sociale

Disturbi del sistema nervoso

• Molto comune: cefalea
• Comune: vertigini, sonnolenza
• Non comune: convulsioni, ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri)
• Raro: edema papillare

Disturbi dell’occhio

• Molto comune: secchezza oculare, irritazione oculare, blefarite, conjuntivite
• Comune: cheratite, alterazione della visione notturna (hemeralopia), fotofobia
• Non comune: edema papillare (come segno di ipertensione intracranica), alterazioni corneali
• Raro: disturbi della visione cromatica, riduzione dell’acuità visiva

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

• Non comune: iperostosi dell’osso temporale, ipoacusia
• Raro: tinnitus

Disturbi cardiaci

• Non comune: palpitazioni, aritmia
• Raro: tachicardia

Disturbi vascolari

• Non comune: vasculiti, orticaria vascolitica

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

• Comune: epistassi, secchezza delle fauci, rinofaringite
• Non comune: dispnea, asma bronchiale

Disturbi gastrointestinali

• Molto comune: cheilite (labbra secche e screpolate), secchezza delle mucose orali
• Comune: nausea, dispepsia, dolore addominale, diarrea, costipazione
• Non comune: colite, ileite, sanguinamento rettale, esofagite, pancreatite
• Raro: esofagite ulcerativa, gastrite emorragica

Disturbi epatobiliari

• Comune: aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina
• Non comune: epatite, ittero
• Raro: insufficienza epatica, cirrosi epatica, epatotossicità

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

• Molto comune: dermatite seborroica (inversione transitoria), pelle secca, eruzione cutanea, prurito, desquamazione, aumentata fragilità della cute, eritema facciale
• Comune: alopecia (reversibile), iperpigmentazione, unghie fragili, paronichia, granuloma piodermico, acne fulminans (esacerbazione iniziale)
• Non comune: dermatite esfoliativa, dermatite da contatto, infezioni cutanee batteriche e micotiche
• Raro: calvizie permanente, reazione di Jarisch-Herxheimer, reazioni di fotosensibilità
• Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

• Molto comune: artralgia, mialgia (con o senza aumento CPK), rigidità muscolare
• Comune: dolore alla colonna vertebrale (specialmente lombare), iperostosi, tendinite, calcolosi ossea
• Non comune: artrite, rachialgia, iperlipidemia con calcificazione dei tendini
• Raro: osteoporosi, riduzione della densità minerale ossea, fratture ossee premature, chiusura precoce delle epifisi (nei bambini)

Disturbi renali e urinari

• Non comune: ematuria, proteinuria, glomerulonefrite
• Raro: nefrite interstiziale

Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella

• Non comune: alterazioni del ciclo mestruale, vaginite, metrorragia
• Raro: impotenza

Investigazioni diagnostiche

• Molto comune: aumento trigliceridi, aumento colesterolo totale, riduzione HDL, aumento transaminasi
• Comune: aumento peso corporeo (o perdita di peso), aumento azotemia, aumento creatinchinasi
• Non comune: aumento bilirubina, leucocitosi, riduzione emoglobina

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili/segnalazione-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio sono simili a quelli dell’ipervitaminosi A: cefalea, vertigini, vomito, atassia, letargia e disturbi gastrointestinali.

Trattamento: Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, tenendo conto del breve emivita di eliminazione del farmaco (10-20 ore). È necessario monitoraggio ematologico ed epatico. La carbossiterapia o l’emodialisi sono improbabili che riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina e suoi metaboliti.

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5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Retinoidi per uso dermatologico, codice ATC: D10BA01.

L’isotretinoina è un retinoide, un derivato naturale della vitamina A (retinolo) e un potente agonista del recettore dei retinoidi nucleari (RAR e RXR). Il meccanismo d’azione nell’acne comprende:

1. Effetto sulle ghiandole sebacee: Riduzione drastica della dimensione e attività delle ghiandole sebacee (sebosoppressione del 90%), con conseguente riduzione della produzione di sebo.
2. Effetto sul comedone: Normalizzazione della cheratinizzazione follicolare, prevenendo la formazione di microcomedoni e riducendo i comedoni esistenti.
3. Effetto batterico indiretto: Riduzione del sebo diminuisce il substrato di crescita per Cutibacterium acnes (precedentemente Propionibacterium acnes).
4. Effetto anti-infiammatorio: Riduzione della chemotassi dei neutrofili e della produzione di citochine pro-infiammatorie.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

L’isotretinoina presenta una biodisponibilità assoluta del 25% circa a digiuno, che aumenta al 98% quando assunta con cibi ad alto contenuto lipidico. Il picco plasmatico (Cmax) viene raggiunto in 2-4 ore. La forma farmaceutica a capsule molli migliora la biodisponibilità rispetto alle forme convenzionali.

Distribuzione

L’isotretinoina si lega in modo elevato (>99,9%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume apparente di distribuzione è di circa 350 L. Il farmaco attraversa la barriera ematoencefalica e placentare.

Metabolismo

Il metabolismo epatico avviene principalmente mediante isomerizzazione 4-osso-isotretinoina (attiva), idrossilazione e glucuronoconiugazione. L’isotretinoina induce leggermente il proprio metabolismo (autoinduzione) dopo 2-4 settimane di trattamento, riducendo le concentrazioni plasmatiche del 50% circa.

Eliminazione

L’emivita terminale è di 10-20 ore per l’isotretinoina e 11-50 ore per il metabolita 4-osso. L’eliminazione avviene principalmente per via renale e fecale in proporzioni simili. Il farmaco non si accumula in condizioni di trattamento cronico.

Situazioni speciali

Non sono richiesti aggiustamenti posologici in base all’età, al peso corporeo (eccetto il calcolo dose/kg), o al genere. In pazienti con insufficienza renale non è necessario aggiustamento, ma la cautela è raccomandata.

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi tossicologici hanno evidenziato:

• Tossicità acuta: LD50 nel ratto >4.000 mg/kg per via orale
• Tossicità cronica: Atrofia delle ghiandole sebacee, ipercheratosi, epatomegalia, alterazioni lipidiche
• Tossicità riproduttiva: Teratogenicità confermata in tutte le specie animali testate (topi, ratti, conigli)
• Mutagenicità: Test di Ames negativi, ma potenziale clastogenicità in vitro a dosi citotossiche
• Carcinogenicità: Studi a 2 anni nel ratto non hanno evidenziato aumento dell’incidenza neoplastiche; tuttavia, la relazione con i retinoidi e la possibile cancerogenicità umana richiede cautela

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6. Proprietà Farmaceutiche

6.1 Elenco degli Eccipienti

Capsula: gelatina, glicerolo 85%, sorbitolo liquido non cristallizzante, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171).

Contenuto: cera di soia idrogenata, olio di soia idrogenata, cera d’api bianca.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di Validità

3 anni dalla data di fabbricazione.

Dopo l’apertura del contenitore: 3 mesi.

6.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dal calore e dall’umidità. Mantenere il contenitore ben chiuso.

6.5 Natura e Contenuto della Confezione

Confezioni in blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30 capsule molli.

6.6 Precauzioni Particolari per lo Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o residuo deve essere smaltito secondo le normative locali vigenti. Non gettare i medicinali nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati.

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7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Roche S.p.A.

Via Morelli Ugolino, 1

00197 Roma, Italia

8. Numero di Autorizzazione all’Immissione in Commercio

• Accutane 10 mg: AIC 026759011
• Accutane 20 mg: AIC 026759023
• Accutane 40 mg: AIC 026759035

9. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Prima autorizzazione: [Data storica]

Ultimo rinnovo: [Data recente]

10. Data di Revisione del Testo

Ultima revisione: [Mese/Anno]

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Informazioni Aggiuntive per il Paziente

Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPG)

Tutte le donne in età fertile devono partecipare al Programma di Prevenzione della Gravidanza. Questo programma include:

1. Consulenza specialistica mensile con dermatologo
2. Test di gravidanza urinario o del sangue (beta-HCG) ogni mese
3. Prescrizione massimo 30 giorni di terapia per volta
4. Documentazione firmata di comprensione dei rischi
5. Utilizzo obbligatorio di due metodi contraccettivi efficaci

Raccomandazioni per la Sicurezza

FAQ – Domande Frequenti

Posso bere alcolici durante il trattamento?

Sebbene non esista un’interazione farmacologica diretta, l’alcol può aumentare i trigliceridi e stressare il fegato. Si raccomanda di limitare fortemente il consumo di alcol o astenersi completamente durante la terapia.

Posso fare sport intenso?

Attività sportiva moderata è consentita, ma se praticate sport di resistenza o sollevamento pesi pesanti, monitorare eventuali dolori muscolari o articolari. In caso di dolori intensi o gonfiori, sospendere l’attività e consultare il medico.

Quanto tempo dopo posso rimanere incinta?

È necessario attendere almeno un mese (30 giorni) dall’ultima dose di Accutane prima di tentare una gravidanza. La capacità di concepimento ritorna normale dopo questo periodo.

Cosa fare se dimentico una dose?

Se dimentica di prendere una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se è quasi ora della dose successiva, salti la dose dimenticata e continui con il normale schema posologico. Non prenda una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Conservazione e Gestione della Terapia

Conservi sempre il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “Scad.”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato.

Per qualsiasi informazione aggiuntiva consulti il medico o il farmacista.

ATTENZIONE: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica limitativa, secondo le modalità di cui alla Nota AIFA (o equivalente nazionale). La prescrizione è valida per un massimo di 30 giorni di terapia. Le donne in età fertile devono presentare referto di test di gravidanza negativo recente.