Foglio Illustrativo: Nolvadex 10 mg e 20 mg compresse rivestite con film

Principio attivo: Citrato di tamoxifene

Leggere attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altri. Potrebbe essere pericoloso per loro, anche se i suoi sintomi sono uguali ai suoi.
• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

1. Cosa è Nolvadex e a cosa serve

Nolvadex è un farmaco antitumorale appartenente alla classe dei modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM). Il principio attivo è il citrato di tamoxifene, un derivato non steroideo trifeniletilenico che esercita un’azione sia agonista sia antagonista sui recettori degli estrogeni in tessuti diversi.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

• Nolvadex 10 mg: 10 mg di tamoxifene (come citrato di tamoxifene)
• Nolvadex 20 mg: 20 mg di tamoxifene (come citrato di tamoxifene)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Nolvadex 10 mg: compresse bianche, rotonde, convex, con impresso “NOLVADEX 10” su un lato. Nolvadex 20 mg: compresse bianche, rotonde, convex, con impresso “NOLVADEX 20” su un lato.

Indicazioni terapeutiche

Nolvadex è indicato per il trattamento di:

1. Carcinoma mammario:
   • Trattamento adjuvante del carcinoma mammario invasivo con recettori per gli estrogeni positivi (ER+) in donne in pre e post-menopausa
   • Trattamento del carcinoma mammario metastatico in donne in pre e post-menopausa
   • Trattamento del carcinoma mammario metastatico negli uomini
2. Carcinoma duttale in situ (DCIS): Riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo in donne con DCIS sottoposte a chirurgia e radioterapia
3. Riduzione dell’incidenza del carcinoma mammario: Riduzione dell’incidenza del carcinoma mammario in donne ad alto rischio (età ≥ 35 anni con storia familiare o fattori di rischio predisponenti)
4. Sindrome di McCune-Albright e fibromatosi ossea: Trattamento della pubertà precoce periferica e degli esiti fibrodisplasici (uso pediatrico)

2. Informazioni per l’utilizzo corretto

Posologia e modalità di somministrazione

La posologia deve essere stabilita dal medico in base alla patologia, allo stadio della malattia e alle caratteristiche individuali del paziente.

Indicazione	Dosaggio standard	Durata del trattamento
Carcinoma mammario adjuvante (donne pre/post-menopausa)	20 mg/die (dosaggio singolo o diviso)	5 anni (alcuni protocolli estendono a 10 anni)
Carcinoma mammario metastatico	20-40 mg/die (dosaggi >20 mg da dividere in 2 somministrazioni)	Fino a progressione o intollerabilità
Carcinoma mammario metastatico (uomini)	20-40 mg/die	Fino a progressione o intollerabilità
DCIS (riduzione rischio)	20 mg/die	5 anni
Riduzione incidenza carcinoma mammario (alto rischio)	20 mg/die	5 anni
Sindrome di McCune-Albright (pediatrico)	20 mg una volta al giorno	Variabile, fino a raggiungimento età ossea 9 anni

Modalità di somministrazione: Le compresse devono essere ingerite per via orale, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno, con un bicchiere d’acqua. Possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto. Le compresse non devono essere schiacciate o masticate.

Pazienti anziane: Non è richiesto alcun aggiustamento posologico specifico per l’età avanzata, ma è consigliata una sorveglianza clinica attenta.

Insufficienza renale: Non sono richiesti aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, il tamoxifene deve essere usato con cautela.

Insufficienza epatica: Il tamoxifene è metabolizzato principalmente a livello epatico. Nei pazienti con compromissione epatica significativa, deve essere considerata una riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle funzioni epatiche.

3. Controindicazioni

L’uso di Nolvadex è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota al tamoxifene, ad altri componenti della formulazione o a composti strutturalmente correlati (altri antiestrogeni)
• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo gravidanza e allattamento)
• Pazienti con tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) in atto o pregressa nota durante precedente trattamento con tamoxifene
• Pazienti con disturbi della coagulazione ereditari (come deficit di antitrombina III, proteina C o S)
• Endometriosi severa (relativo controindicazione, valutare rapporto rischio/beneficio)
• Pazienti pediatriche affette da sindrome di McCune-Albright con compromissione renale grave o anomalie della cisti renale

4. Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Eventi tromboembolici

Il trattamento con tamoxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP). Il rischio è maggiore durante i primi 18-24 mesi di trattamento e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti (obesità, immobilizzazione prolungata, chirurgia maggiore, terapia anticoagulante pregressa, età avanzata).

Dettagli sui fattori di rischio tromboembolico

I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di trombosi. In caso di intervento chirurgico maggiore o immobilizzazione prolungata, deve essere considerata la sospensione temporanea del tamoxifene almeno 2-3 settimane prima dell’intervento e la ripresa solo quando il paziente è pienamente mobilizzato.

Patologie endometriali

Il tamoxifene è associato ad un aumentato rischio di iperplasia endometriale, polipi endometriali, carcinoma dell’endometrio e sarcoma uterino (principalmente sarcoma stromale endometriale). Questo rischio aumenta con la durata del trattamento e l’età del paziente.

Raccomandazioni:

• Sono raccomandate visite ginecologiche regolari (almeno annuali) durante il trattamento
• Segnalare immediatamente al medico sanguinamento vaginale anomalo, spotting, dolore pelvico o pressione
• Non è raccomandata la routine dello screening con ecografia endovaginale in assenza di sintomi

Cancro al seno controlaterale

Studi clinici hanno dimostrato che il tamoxifene riduce l’incidenza del carcinoma mammario controlaterale nel contesto del trattamento adjuvante del tumore primitivo.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di alterazioni epatiche, incluse steatosi epatica, epatite, colestasi e, raramente, insufficienza epatica fulminante. Devono essere eseguiti esami delle funzioni epatiche periodici, specialmente nei pazienti con storia di patologie epatiche.

Iperlipidemia

Può verificarsi un aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue. Nei pazienti con storia di iperlipidemia o obesità, è raccomandato il monitoraggio periodico del profilo lipidico.

Osteoporosi

Nelle donne in pre-menopausa, il tamoxifene può accelerare la perdita di massa ossea. Nelle donne in post-menopausa, esercita un effetto protettivo sullo scheletro simile agli estrogeni. È consigliata la valutazione della densità minerale ossea nelle pazienti con fattori di rischio per l’osteoporosi.

Oftalmologiche

Sono stati riportati casi di retinopatia, cataratta, opacità corneali e alterazioni della vista. I pazienti che riferiscono disturbi visivi devono essere sottoposti a visita oculistica completa.

Ipercalcemia

Nei pazienti con metastasi ossee, l’inizio del trattamento con tamoxifene può causare ipercalcemia. Devono essere monitorati i livelli di calcio sierico nelle prime settimane di terapia.

5. Interazioni con altri medicinali

Il tamoxifene è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 CYP2D6 in metaboliti attivi (4-idrossi-tamoxifene e endoxifene). Farmaci che inibiscono o inducono questo enzima possono alterare l’efficacia del tamoxifene.

Classe di farmaci	Esempi	Effetto	Raccomandazione
Inibitori CYP2D6 (forti)	Paroxetina, fluoxetina, bupropione, quinidina	Riduzione concentrazione metaboliti attivi	Evitare se possibile; se necessario, monitorare risposta clinica
Inibitori CYP2D6 (moderati)	Sertralina, citalopram, duloxetina	Riduzione modesta efficacia	Valutare alternative terapeutiche
Induttori CYP3A4/CYP2C9	Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni	Riduzione livelli tamoxifene	Evitare concomitanza
Anticoagulanti orali	Warfarin	Aumento rischio emorragico	Monitoraggio stretto INR; aggiustamento dose
SSRI (altri)	Escitalopram, venlafaxina	Interazione minima	Preferibili per controllo vampate
Inibitori aromatasi	Anastrozolo, letrozolo, exemestano	Non somministrare sequenzialmente senza intervalo	Rispettare timing nei protocolli alternati

Note specifiche:

• Gli inibitori della pompa protonica (IPP) come l’omeprazolo possono ridurre l’assorbimento del tamoxifene
• Il tamoxifene può antagonizzare gli effetti dei farmaci estrogenici
• La somministrazione concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo QT richiede cautela

6. Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Controindicato. Il tamoxifene può causare danni al feto. Sono stati riportati casi di malformazioni congenite, inclusi difetti del tubo neurale, malformazioni cranio-facciali, malformazioni cardiovascolari e alterazioni del tratto urogenitale, quando il farmaco è stato assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione della terapia.

Allattamento

Controindicato. Non è noto se il tamoxifene sia escretato nel latte materno, ma data la potenziale tossicità per il lattante, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento.

Fertilità

Il tamoxifene può indurre l’ovulazione nelle donne in pre-menopausa, aumentando il rischio di gravidanza non desiderata. Può inoltre causare alterazioni del ciclo mestruale e, in alcuni casi, amenorrea reversibile o irreversibile (menopausa indotta).

7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il tamoxifene può causare stanchezza, vertigini e alterazioni della vista. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se riscontrano questi sintomi, fino a quando non sia chiaro come il medicinale li influenzi individualmente.

8. Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Nolvadex può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1.000, <1/100)
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema emolinfopoietico

• Non comune: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
• Raro: pancitopenia, anemia aplastica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Molto comune: vampate di calore (30-50% dei pazienti)
• Comune: ritenzione idrica, edema periferico
• Non comune: ipercalcemia (specialmente con metastasi ossee), iperlipidemia (aumento trigliceridi)

Disturbi psichiatrici

• Comune: depressione, alterazioni dell’umore
• Non comune: irrequietezza, confusione

Disturbi del sistema nervoso

• Comune: mal di testa, vertigini, letargia
• Non comune: neuropatia periferica, tremori

Disturbi dell’occhio

• Comune: alterazioni della vista, cataratta
• Non comune: retinopatia, opacità corneale, neuropatia ottica ischemica anteriore

Disturbi vascolari

• Molto comune: vampate di calore
• Comune: tromboflebite superficiale
• Non comune: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus, ischemia miocardica (infarto del miocardio)

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

• Non comune: polmonite, fibrosi polmonare (molto rara)

Disturbi gastrointestinali

• Comune: nausea, vomito, diarrea, costipazione
• Non comune: alterazione funzioni epatiche (aumento transaminasi, ittero)
• Raro: pancreatite, steatoepatite

Disturbi epatobiliari

• Comune: aumento enzimi epatici
• Non comune: epatite, ittero colestatico
• Raro: insufficienza epatica, cirrosi, iperplasia nodulare rigenerativa

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: eruzioni cutanee, prurito, caduta dei capelli (alopecia) di grado lieve-moderato
• Non comune: angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson
• Raro: necrolisi epidermica tossica

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

• Comune: crampi alle gambe, mialgia, artralgia
• Non comune: tendinite (raramente tendinite della cuffia dei rotatori)

Disturbi renali e urinari

• Non comune: cisti ovariche (in pazienti pre-menopausa)

Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella

• Molto comune: alterazioni mestruali (amenorrea, irregolarità, metrorragia), secrezione vaginale, prurito vulvare
• Comune: dolore pelvico, fibromi uterini, endometriosi
• Non comune: iperplasia endometriale, polipi endometriali, carcinoma dell’endometrio, sarcoma uterino, cisti ovariche, tumori benigni dell’ovaio

Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Comune: affaticamento, malessere generale
• Non comune: febbre

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/segnalazione-sospette-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati, può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

9. Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con tamoxifene. In caso di ingestione accidentale di dosi elevate, possono manifestarsi sintomi come vertigini, tremori, atassia, alterazioni dell’equilibrio o nausea intensa. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Il tamoxifene non è dializzabile.

10. Proprietà farmacodinamiche

Il tamoxifene è un modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM) che compete con l’estradiolo per il legame ai recettori degli estrogeni nucleari nel tessuto mammario. Nel tessuto mammario esercita un effetto antagonista, bloccando l’azione stimolante degli estrogeni sulla proliferazione cellulare.

In altri tessuti (endometrio, ossa, fegato), il tamoxifene può esercitare effetti agonisti parziali. Nelle ossa, previene la perdita di densità minerale; nel fegato, riduce i livelli di colesterolo LDL e fibrinogeno.

Meccanismo d’azione:

• Competizione con gli estrogeni per il legame ai recettori ERα e ERβ
• Inibizione della trascrizione genica mediata da estrogeni
• Induzione del fattore di trasformazione β (TGF-β), inibitore della crescita cellulare
• Riduzione dei fattori di crescita simili all’insulina (IGF-1)
• Blocco del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e della chinasi HER2/neu

Resistenza al tamoxifene: Dopo lunghi periodi di trattamento, alcune cellule tumorali possono sviluppare resistenza attraverso meccanismi di down-regulation dei recettori estrogenici, mutazioni del recettore o alterazioni dei coattivatori trascrizionali.

11. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il tamoxifene è assorbito rapidamente dall’apparato gastrointestinale. La biodisponibilità sistemica è alta (circa 90%), con picchi plasmatici raggiunti entro 4-7 ore dalla somministrazione orale. L’assunzione con cibo non altera significativamente la biodisponibilità ma può ritardare leggermente il picco.

Distribuzione

Il tamoxifene si lega estensivamente (>99%) alle proteine plasmatiche (albumina e lipoproteine). Ha un ampio volume di distribuzione (50-60 L/kg). Attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare. Si concentra nei tessuti mamma, fegato, ossa e endometrio.

Metabolismo

Il tamoxifene subisce un intenso metabolismo di primo passaggio epatico. È metabolizzato principalmente dal CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C9. I metaboliti principali sono:

1. 4-idrossi-tamoxifene (afimoxifene): metabolita attivo con affinità per i recettori estrogeni 30-100 volte superiore al farmaco parente
2. N-desmetil-4-idrossi-tamoxifene (endoxifene): metabolita attivo principale con azione antiestrogenica potente
3. N-desmetil-tamoxifene: metabolita intermedio

L’attività antitumorale è attribuibile principalmente ai metaboliti piuttosto che al composto originale.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del tamoxifene è lunga (5-7 giorni), mentre quella dei metaboliti attivi può arrivare a 14 giorni. Questo giustifica la somministrazione una volta al giorno. L’eliminazione avviene principalmente per via fecale (circa 65%) come metaboliti coniugati; l’escrezione renale è minima (<10%).

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti posologici; l’esposizione al farmaco è simile a quella dei pazienti più giovani

Insufficienza epatica

Riduzione del clearance, possibile accumulo del farmaco e dei metaboliti

Insufficienza renale

Impatto minimo sulla farmacocinetica data l’escrezione epatobiliare predominante

Genotipo CYP2D6

I metabolizzatori lenti (poor metabolizers) possono avere ridotti livelli di endoxifene e potenzialmente minore efficacia

12. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi tossicologici preclinici hanno evidenziato:

• Tossicità acuta: DL50 orale nel ratto >3000 mg/kg; bassa tossicità acuta
• Tossicità cronica: A dosi elevate, epatocarcinogenesi nei ratti (dovuta all’azione estrogenica sul fegato roditore, rilevanza clinica incerta nell’uomo)
• Genotossicità: Test di mutagenicità in vitro e in vivo prevalentemente negativi, con qualche risultato ambiguo nei test di aberrazione cromosomica
• Cancerogenicità: Aumento incidenza epatocellulari adenomi e carcinomi nei ratti; aumento neoplasie uterine nei animali
• Tossicità riproduttiva: Effetti teratogeni e embriotossici nei roditori; interferenza con la fertilità

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo oltre a quelli già documentati nella sezione degli effetti indesiderati.

13. Dati farmaceutici

Elenco degli eccipienti

Nolvadex 10 mg:

• Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K30, croscarmellosa sodica, magnesio stearato
• Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171)

Nolvadex 20 mg:

• Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K30, croscarmellosa sodica, magnesio stearato
• Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171)

Incompatibilità

Non applicabile.

Periodo di validità

5 anni dalla data di fabbricazione.

Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 30, 60 o 100 compresse in blister PVC/PVDC/Alluminio. Può non essere commercializzato tutte le confezioni.

Smaltimento

I medicinali non devono essere gettati nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure contribuiranno a proteggere l’ambiente.

14. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca S.p.A.
Via Luigi Einaudi, 11
20012 Cernusco sul Naviglio (MI)
Italia

15. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film: AIC 020476014 (30 compresse), AIC 020476026 (60 compresse)
Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film: AIC 020476038 (30 compresse), AIC 020476040 (60 compresse)

16. Data della prima autorizzazione e del rinnovo dell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 1977
Data ultimo rinnovo: 2017

17. Data della revisione del testo

Giugno 2023

---

Informazioni particolari per categorie di pazienti

Donne in pre-menopausa

Le pazienti in pre-menopausa devono essere informate che il tamoxifene può causare disturbi del ciclo mestruale. Sebbene l’amenorrea indotta dal tamoxifene possa suggerire la menopausa, questa condizione può essere reversibile all’interruzione del trattamento. La gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio della terapia e durante il trattamento devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci non ormonali (barriera o intrauterini), poiché il tamoxifene può interferire con l’efficacia dei contraccettivi orali.

Donne in post-menopausa

Questa popolazione presenta un maggiore rischio assoluto di eventi tromboembolici e patologie endometriali. È fondamentale un monitoraggio ginecologico rigoroso. Il beneficio della prevenzione delle recidive di carcinoma mammario supera generalmente i rischi, ma deve essere valutato individualmente in pazienti con multipli fattori di rischio cardiovascolari.

Uomini con carcinoma mammario

Il carcinoma mammario nell’uomo è raro ma il tamoxifene rappresenta la terapia ormonale di prima linea. La sicurezza e l’efficacia sono simili a quelle osservate nelle donne, con un profilo di effetti indesiderati sovrapponibile. Possono manifestarsi ginecomastia (dolente o indolente), calo della libido e, raramente, alterazioni della funzione testicolare.

Uso pediatrico

L’uso nel trattamento della pubertà precoce nella sindrome di McCune-Albright è limitato a specialisti pediatrici esperti. È necessario il monitoraggio della maturazione scheletrica (età ossea) tramite radiografie della mano e del polso ogni 6-12 mesi. L’efficacia nel ridurre la velocità di progressione della pubertà e nel migliorare gli esiti fibrodisplasici è stata dimostrata in studi controllati.

IMPORTANTE: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene sodio in quantità trascurabili (meno di 1 mmol per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”).

Informazioni per i caregiver e il personale sanitario

Il tamoxifene è un farmaco che richiede monitoraggio a lungo termine. Il personale sanitario deve:

1. Verificare l’assenza di gravidanza prima di iniziare la terapia
2. Valutare la funzionalità epatica e il profilo lipidico di base
3. Indagare su eventuali fattori di rischio tromboembolico ereditari o acquisiti
4. Consigliare visite ginecologiche annuali
5. Monitorare l’aderenza alla terapia, fondamentale per l’efficacia nel trattamento adjuvante
6. Verificare l’eventuale assunzione di inibitori CYP2D6 che potrebbero ridurre l’efficacia