Foglio Illustrativo: Amantadina Cloridrato

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1. Denominazione del Medicinale

Amantadina cloridrato – Compresse rivestite con film 100 mg, Capsule rigide 100 mg, Sciroppo orale 50 mg/5 ml

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa rivestita contiene 100 mg di cloridrato di amantadina, corrispondenti a 79 mg di amantadina base.

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di cloridrato di amantadina.

Sciroppo: ogni 5 ml contengono 50 mg di cloridrato di amantadina.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato (vedere sezione 4.4), saccarosio (sciroppo), sodio benzoato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma Farmaceutica

Compressa rivestita con film, Capsula rigida, Sciroppo orale limpido, incolore o giallo pallido.

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

L’amantadina è indicata per il trattamento di:

• Malattia di Parkinson: terapia sintomatica della malattia di Parkinson idiopatica, postencefalitica o arteriosclerotica, utilizzabile da sola o in associazione con levodopa o farmaci anticolinergici;
• Sindromi extrapiramidali indotte da farmaci (discinesie acute, akathisia, distonia acuta) causate da neurolettici, metoclopramide, reserpina o tetrabenazina;
• Infezioni da virus influenzale A: profilassi e trattamento dell’influenza causata dal virus di tipo A (sottotipi H1N1, H2N2 e H3N2), particolarmente indicata in pazienti ad alto rischio (anziani, cardiopatici, asmatici, immunocompromessi) non vaccinati o quando il vaccino risulta di efficacia ridotta.

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

Malattia di Parkinson e Sindromi Extrapiramidali

Categoria Paziente	Dose Iniziale	Dose di Mantenimento	Dose Massima
Adulti < 65 anni	100 mg 1 volta al giorno	100 mg 2 volte al giorno	400 mg/die (100 mg quattro volte)
Anziani > 65 anni	100 mg 1 volta al giorno	100 mg 1 volta al giorno	200-300 mg/die se tollerato
Insufficienza renale lieve (Clcr 50-80 ml/min)	100 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno	200 mg/die
Insufficienza renale moderata (Clcr 30-50 ml/min)	100 mg 1 volta al giorno	100 mg 1 volta al giorno	100 mg al giorno
Insufficienza renale severa (Clcr 15-29 ml/min)	100 mg a giorni alterni	100 mg a giorni alterni	100 mg ogni 48 ore

Modalità di somministrazione: Le compresse devono essere deglutite intere con abbondante liquido, preferibilmente durante o dopo i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Non masticare o frantumare le compresse rivestite. Le capsule possono essere aperte e il contenuto disperso in gelatina o purea di frutta per pazienti con difficoltà di deglutizione, ma evitare il contatto con la pelle (assorbimento percutaneo possibile). Lo sciroppo deve essere misurato con il cucchiaio dosatore fornito.

Profilassi e Trattamento dell’Influenza A

Popolazione	Dosaggio Profilassi	Dosaggio Trattamento	Durata
Adulti e adolescenti > 12 anni	100 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno	Profilassi: minimo 10 giorni (fino a 90 se epidemia prolungata); Trattamento: 3-5 giorni o 24-48 ore dopo scomparsa sintomi
Bambini 9-12 anni	100 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno	Come per adulti
Bambini 5-9 anni	100 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno	Come per adulti
Bambini 1-5 anni	5 mg/kg/die (max 150 mg)	5 mg/kg/die in 2 dosi	Come per adulti

Nota cruciale per l’influenza: Per il trattamento, la somministrazione deve iniziare entro 24-48 ore dall’esordio dei sintomi. Per la profilassi post-esposizione, iniziare entro 48 ore dal contatto. L’efficacia profilattica diminuisce se iniziata dopo 48 ore dall’esposizione.

4.3 Controindicazioni

L’amantadina è controindicata in caso di:

• Ipersensibilità nota al cloridrato di amantadina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1;
• Storia di epilessia o disturbi convulsivi non controllati;
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min);
• Storia di ulcera gastrica o duodenale attiva o recidivante non trattata;
• Psicosi grave o storia di disturbi psichiatrici maggiori non controllati;
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6);
• Bambini al di sotto di 1 anno di età (per formulazione sciroppo);
• Pazienti in trattamento con farmaci che possono determinare alcalinizzazione urinaria significativa (vedere sezione 4.5) che aumentano il rischio di tossicità.

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Effetti sul Sistema Nervoso Centrale e rischio psichiatrico

L’amantadina può causare effetti neuropsichiatrici dose-correlati, inclusi confusione mentale, allucinazioni (visive, uditive o tattili), delirium, incubi vividi, insonnia e agitazione. Questi effetti sono più frequenti nei pazienti anziani, in caso di insufficienza renale, deidratazione o associazione con altri farmaci che agiscono sul SNC. Si raccomanda:

• Iniziare sempre con la dose minima efficace negli anziani;
• Monitorare l’insorgenza di sintomi psichiatrici, specialmente nel primo mese;
• Sospendere gradualmente il trattamento per evitare la comparsa di sindrome maligna da amantadina;
• Avvisare i pazienti e i caregiver dei segni di cambiamento del comportamento o pensieri suicidi.

Livedo reticularis ed edema periferico

Livedo reticularis (una pigmentazione reticolare violacea-rossastra della cute, tipicamente agli arti inferiori) e edema periferico (specie alle caviglie) sono effetti collaterali caratteristici, dose-dipendenti e probabilmente legati all’azione catecolaminergica sul tono vascolare. Questi effetti sono reversibili alla sospensione del farmaco ma possono persistere settimane. Non richiedono generalmente trattamento specifico se lievi, ma è necessario distinguerli da fenomeni tromboembolici.

Funzionalità renale e idratazione

L’amantadina è eliminata quasi esclusivamente per via renale in forma immodificata. Pazienti con compromissione renale hanno aumentato rischio di tossicità cumulativa. È necessario:

• Valutare la clearance della creatinina prima di iniziare il trattamento;
• Mantenere adeguata idratazione (almeno 1.5-2 litri di liquidi al giorno) per prevenire cristalluria e calcolosi;
• Evitare di alcalinizzare le urine (vedere interazioni);
• Monitorare la funzionalità renale periodicamente durante trattamenti prolungati.

Sindrome maligna da amantadina (Amantadine withdrawal malignant syndrome)

La sospensione brusca dell’amantadina, specialmente in pazienti trattati per il morbo di Parkinson a dosi elevate o per periodi prolungati, può causare una sindrome simile alla sindrome maligna da neurolettici: ipertermia, rigidità muscolare, instabilità vegetativa (tachicardia, ipertensione), alterazioni dello stato di coscienza e incremento delle creatinchinasi. La sospensione deve essere sempre graduale, riducendo il dosaggio di 100 mg alla settimana.

Pazienti con disturbi cardiovascolari

L’amantadina può causare edema periferico, ortostatismo, ipotensione o aritmie. Usare con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, aritmie documentate o alterazioni della conduzione cardiaca. Monitorare la comparsa di segni di scompenso cardiaco.

4.5 Interazioni con Altri Medicinali ed Altre Forme di Interazione

Interazioni che aumentano i livelli di amantadina (rischio tossicità)

Triamterene e Idroclorotiazide: L’associazione con triamterene (ma non con altri diuretici tiazidici da soli) aumenta significativamente l’AUC dell’amantadina (circa +50%) e il rischio di neurotossicità (allucinazioni, confusione). Evitare l’associazione o ridurre drasticamente la posologia.

Chinina e Chinidina: Riducono l’escrezione renale di amantadina competendo per i trasportatori tubulari. Aumentano il rischio di effetti avversi.

Diuretici risparmiatori di potassio: L’assorbimento intestinale di amantadina può essere aumentato.

Alimentazione e urine alcaline: Dieta vegetariana o ricca di latticini, e farmaci alcalinizzanti (acetazolamide, bicarbonato di sodio) riducono l’escrezione renale aumentando la ritenzione del farmaco.

Interazioni farmacodinamiche

Alcool: Potenzia l’effetto sedativo, la depressione respiratoria e i disturbi della coordinazione motoria.

Farmaci anticolinergici: (Atropina, biperidene, triessifenidile, ipratropio) – Aumento degli effetti anticolinergici collaterali: ritenzione urinaria, stipsi, visione offuscata, secchezza delle fauci, glaucoma ad angolo chiuso acuto.

Levodopa e agonisti dopaminergici: Effetti additivi sui sintomi parkinsoniani ma anche aumento del rischio di discinesie, allucinazioni e nausea. Aggiustare posologie.

Stimolanti del SNC: (Anfetamine, metilfenidato, caffeina in alte dosi, pseudoefedrina) – Aumento del rischio di irritabilità, insonnia, tremori, aritmie.

Antistaminici sedativi, antidepressivi triciclici, benzodiazepine, oppioidi: Aumento della depressione del SNC e sedazione.

Medicinali che allungano l’intervallo QT: Aumento del rischio teorico di aritmie ventricolari (torsione di punta), usare con cautela.

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza: L’amantadina attraversa la barriera placentaria. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Studi retrospettivi nell’uomo hanno segnalato un aumento del rischio di malformazioni cardiache (cardiomegalia, difetti del setto interventricolare, tetralogia di Fallot) nei neonati esposti nel primo trimestre. L’amantadina è controindicata durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio per il feto.

Allattamento: L’amantadina è escreta nel latte materno con concentrazioni pari al 50-100% dei livelli plasmatici materni. Sono stati riportati casi di tossicità nel lattante (vomito, irritabilità, tremori, ipertonia, riduzione dell’accrescimento). L’amantadina è controindicata durante l’allattamento. In caso di necessità imprescindibile, interrompere l’allattamento.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guidare e Usare Macchinari

L’amantadina può causare vertigini, confusione, visione offuscata, sonnolenza e riduzione dei riflessi. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli, non usare macchinari pericolosi o svolgere attività che richiedano allerta mentale fino a quando non sia chiaramente stabilita la loro tolleranza individuale al farmaco. Particolare cautela nelle prime settimane di trattamento e dopo modifiche posologiche.

4.8 Effetti Indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo la seguente convenzione CIOMS:

• Molto comune (≥ 1/10)
• Comune (≥ 1/100, < 1/10)
• Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
• Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
• Molto raro (< 1/10.000)
• Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

• Raro: leucopenia, neutropenia, anemia emolitica autoimmune
• Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia, porpora trombocitopenica

Disturbi del sistema immunitario

• Non nota: reazioni di ipersensibilità immediate (prurito, rash, orticaria), angioedema, reazioni anafilattoidi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Comune: anoressia, calo ponderale modesto
• Non comune: glicosuria, iperglicemia, acidosi metabolica (in sovradosaggio)

Disturbi psichiatrici

• Comune: insonnia, depressione, ansia, irritabilità, nervosismo
• Non comune: agitazione psicomotoria, disorientamento, allucinazioni (visive prevalentemente ma anche uditive), delirium, psicosi con paranoia, comportamento ossessivo-compulsivo, libido aumentata, iperattività
• Raro: pensieri suicidi, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo
• Molto raro: stupore, catatonia

Disturbi del sistema nervoso

• Molto comune: capogiro, vertigini, cefalea
• Comune: tremori, disturbi del linguaggio (disartria e afasia transitoria), atassia, insonnia, sonnolenza diurna, affaticamento
• Non comune: convulsioni, sincope, disturbi extrapiramidali (discinesie, akathisia, rigidità), riduzione dei riflessi osteotendinei, neuropatia periferica
• Raro: sindrome maligna da amantadina (vedere 4.4), stato confusionale marcato

Disturbi dell’occhio

• Comune: visione offuscata, midriasi, aumento della pressione intraoculare (rischio glaucoma ad angolo chiuso), secchezza oculare
• Non comune: nistagmo, diplopia, perdita della vista transitoria

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

• Non comune: tinnito, vertigine periferica

Disturbi cardiaci

• Comune: edema periferico (specie malleolare), palpitazioni, congestione cardiaca
• Non comune: aritmie (extrasistoli, tachicardia sinusale, fibrillazione atriale), insufficienza cardiaca, ipotensione ortostatica, prolungamento del QT
• Raro: arresto cardiaco (generalmente in contesto di sovradosaggio massivo)

Disturbi vascolari

• Molto comune: livedo reticularis (reticolo violaceo-rossastro agli arti, tipicamente gambe)
• Comune: ortostatismo, ipertensione arteriosa, vampate di calore
• Non comune: vasculite, cianosi digitale

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

• Comune: dispnea, sensazione di asfissia
• Non comune: accumulo di secrezioni bronchiali (azione anticolinergica), broncospasmo, infezioni respiratorie

Disturbi gastrointestinali

• Molto comune: secchezza delle fauci (xerostomia), stipsi
• Comune: nausea, vomito, dolore epigastrico, dispepsia, flatulenza
• Non comune: diarrea, xerostomia severa, alterazione del gusto (disgeusia), stomatite
• Raro: ileo paralitico, pseudo-ostruzione intestinale

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: sudorazione ridotta (anidrosi), eritema, rash maculopapulare, prurito
• Non comune: dermatite esfoliativa, fotosensibilità, porpora cutanea
• Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria generalizzata

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

• Comune: debolezza muscolare, mialgie, ipertonia muscolare
• Non comune: rabdomiolisi (specialmente in associazione con statine o in sindrome maligna), rigidità nucale

Disturbi renali e urinari

• Comune: ritenzione urinaria, pollachiuria, disuria
• Non comune: incontinenza urinaria, ematuria, cristalluria

Disturbi generali e condizioni relative alla somministrazione

• Comune: affaticamento, edema periferico, aumento della creatinchinasi
• Non comune: febbre, malessere generale, astenia marcata, aumento degli enzimi epatici

4.9 Sovradosaggio

Sintomatologia

La tossicità è dose-correlata e aumenta significativamente con dosi superiori a 300 mg/die, specialmente in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Sovradosaggio lieve (1-2 grammi negli adulti)

Nausea, vomito, vertigini, cefalea intensa, visione offuscata, irritabilità, insonnia, iperattività, confusione.

Sovradosaggio severo (> 2 grammi o dosi terapeutiche in insufficienza renale severa)

Convulsioni tonico-cloniche, coma profondo, aritmie ventricolari potenzialmente letali (torsione di punta, fibrillazione), arresto cardiaco, insufficienza respiratoria, ipertensione o ipotensione severa, ipertermia, ritenzione urinaria completa, discinesie severe, sindrome maligna-like. Possibile morte per collasso cardiocircolatorio o edema polmonare.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto, richiedendo ricovero in terapia intensiva:

1. Decontaminazione gastrointestinale: Se entro 4 ore dall’ingestione, lavanda gastrica con sondino largo (possibile formazione di concrezioni) seguita da somministrazione di carbone attivo (anche se l’efficacia è modesta data l’assorbimento rapido). Emesi controindicata per rischio di aspirazione in stato confusionale.
2. Acidificazione urinaria: Fondamentale per aumentare l’escrezione renale. Ammonio cloruro orale o EV (4-12 g/die in 3-4 dosi) o acido ascorbico per mantenere pH urinario < 5.5. Questo può aumentare l'escrezione renale del 50-80%.
3. Emodialisi: Efficace nel rimuovere amantadina (clearance emodialitica 40-50 ml/min). Indicata in caso di insufficienza renale concomitante, livelli plasmatici > 5 mcg/ml, o instabilità emodinamica.
4. Emoperfusione: Può essere considerata ma l’emodialisi è generalmente preferibile.
5. Supporto cardiocircolatorio: Monitoraggio ECG continuo, trattamento delle aritmie secondo protocolli ACLS. Evitare chinidina e procainamide (aumentano livelli amantadina). Beta-bloccanti per aritmie.
6. Controllo convulsioni: Diazepam endovenoso o fenobarbital. Fentoina da evitare (interazione farmacocinetica sfavorevole).
7. Supporto respiratorio: Ventilazione meccanica se necessario.
8. Controllo temperatura: Raffreddamento esterno per ipertermia.
9. Diuresi forzata: Controindicata se non accompagnata da acidificazione (rischio di insufficienza renale da cristalluria).

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Gruppo terapeutico: Antiparkinsoniano, dopaminergico, antagonista NMDA; Antivirale per influenza A.

Codice ATC: N04BB01

Meccanismo d’azione antiparkinsoniano:

• Rilascio presinaptico di dopamina dalle riserve neuronali intatte e inibizione del reuptake dopaminergico;
• Agonismo postsinaptico debole sui recettori dopaminergici D2;
• Antagonismo competitivo dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) per il glutammato, riducendo l’eccitotossicità glutammatergica sui neuroni dopaminergici nigrali;
• Effetti anticolinergici centrali e periferici deboli ma clinicamente rilevanti.

Meccanismo d’azione antivirale: Inibizione specifica della penetrazione (uncoating) del virus influenzale A nelle cellule ospite, bloccando il rilascio del genoma ribonucleico nel citoplasma cellulare mediante interferenza con la proteina M2 ion channel. Inattivo contro influenza B (manca la proteina M2) e altri virus respiratori.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

Rapido e quasi completo dal tratto gastrointestinale superiore. Biodisponibilità orale circa 90%. Assorbimento non influenzato dal cibo ma rallentato. Tempo al picco plasmatico (Tmax): 2-4 ore (sciroppo leggermente più rapido). Steady-state raggiunto dopo 4-7 giorni di somministrazione ripetuta.

Distribuzione

Volume di distribuzione elevato (5-10 L/kg), indicante ampio deposito tissutale. Alta concentrazione nei polmoni, reni, fegato, tessuto cardiaco e milza. Attraversa facilmente la barriera ematoencefalica (concentrazione liquorale circa il 60-70% della plasmatica) e la placenta. Legame alle proteine plasmatiche: 67% (principalmente albumina).

Metabolismo

Minimo metabolismo epatico (< 10% della dose). Non sottoposta a significativo effetto first-pass. N-acetilazione limitata. Nessuna interazione significativa con citocromi P450 attese.

Eliminazione

Emivita plasmatica terminale: 16-31 ore negli adulti con funzione renale normale; prolungata a 7-10 giorni in insufficienza renale severa. Eliminazione renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (90% della dose in forma immodificata nelle urine). Il pH urinario influenza marcatamente l’escrezione: acidificazione (pH < 5.5) aumenta l'escrezione del 50%, alcalinizzazione la riduce drasticamente.

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Studi di tossicità acuta, subcronica e cronica su roditori e cani hanno evidenziato tossicità a livello del SNC (convulsioni, agitazione), cardiovascolare (tachicardia, ipertensione) e renale (cristalluria, nefrotossicità ad alte dosi). Non sono stati evidenziati effetti cancerogeni in studi a lungo termine sui roditori. Studi di teratogenesi su animali (conigli, ratti) hanno mostrato aumento di malformazioni cardiache e scheletriche a dosi elevate, con rapporto esposizione marginale rispetto alla dose clinica.

6. Dati Farmaceutici

6.1 Elenco degli Eccipienti

Compresse rivestite

Nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, amido di mais, magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (opzionale per tonalità).

Capsule rigide

Cap e corpo: gelatina, titanio diossido (E171).

Contenuto: amido di mais, lattosio monoidrato, talco, magnesio stearato.

Sciroppo

Saccarosio, sorbitolo liquido 70%, sodio benzoato (conservante), acido citrico anidro (correttore di pH), aroma lampone naturale, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile. Non miscelare con altri medicinali nello stesso contenitore.

6.3 Periodo di Validità

Forme solide: 3 anni dalla data di fabbricazione.

Sciroppo: 2 anni dalla data di fabbricazione; 6 mesi dopo l’apertura del flacone.

6.4 Precauzioni per la Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C, al riparo dalla luce diretta del sole e dall’umidità. Tenere il contenitore ben chiuso. Non refrigerare lo sciroppo (rischio precipitazione cristalli). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Compresse: blister in PVC/PVDC-Alluminio da 20, 30, 60 compresse. Astuccio di cartone.

Capsule: flacone in polietilene HDPE da 60 capsule con tappo a prova di bambino.

Sciroppo: flacone in vetro scuro tipo III da 150 ml con tappo a vite in polipropilene e misurino dosatore graduato in polipropilene (5 ml, 2.5 ml, 1.25 ml).

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Agitare bene lo sciroppo prima dell’uso. Pulire il tappo e il collo del flacone dopo ogni utilizzo per evitare incrostazioni. Non utilizzare attrezzatura domestica per misurare lo sciroppo ma solo il dosatore fornito.

6.7 Istruzioni per lo Smaltimento

Non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure contribuiscono a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

[Denominazione Sociale Laboratorio Farmaceutico S.p.A.]

Via [Indirizzo completo], [CAP] [Città], Italia

Tel: [Numero verde]

e-mail: [indirizzo PEC]

8. Numero dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AIC: 0xxxxx [xx]

Registro dei Farmaci: [Numero]

9. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Data prima autorizzazione: [Mese/Anno]

Data ultimo rinnovo: [Mese/Anno]

10. Data di Revisione del Testo

[Mese] [Anno]

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In caso di dubbi sull’uso di questo medicinale, consulti il medico o il farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei o per il paziente affetto dalla patologia descritta. Non lo dia ad altre personi anche se i sintomi sono simili: può essere pericoloso.