ZYVOX 600 mg compresse rivestite con film
ZYVOX 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale
ZYVOX 2 mg/ml soluzione per infusione
(Linezolid)

1. Che cos’è Zyvox e a cosa serve

Zyvox contiene il principio attivo linezolid, appartenente alla classe degli antibiotici ossazolidinonici. Agisce inibendo la sintesi proteica batterica ad un stadio iniziale, impedendo la formazione di un complesso funzionale 70S dai subunità ribosomiali 30S e 50S.

Zyvox è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e bambini (inclusi neonati), causate da microrganismi Gram-positivi sensibili al linezolid:

• Pneumonie nosocomiali e comunitarie, incluse quelle da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)
• Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli, incluso il piede diabetico infetto senza osteomielite concomitante
• Infezioni non complicate della pelle e dei tessuti molli
• Meningite batterica causata da Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente (PRSP)
• Sepsi da enterococchi vancomicina-resistenti (Enterococcus faecium VRE)

Zyvox è indicato anche in combinazione con altri agenti antibatterici per il trattamento delle infezioni da micobatteri atipici, inclusa la tubercolosi multiresistente (MDR-TB), quando le opzioni terapeutiche convenzionali non sono disponibili o inappropriate.

2. Cosa deve sapere prima di prendere Zyvox

Non prenda Zyvox

Non utilizzi questo medicinale se:

• È allergico al linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6
• Sta assumendo o ha assunto negli ultimi 14 giorni farmaci inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) come fenelzina, tranilcipromina, isocarbossazide, selegilina o moclobemide
• Sta assumendo o ha assunto negli ultimi 14 giorni medicinali con effetto serotoninergico come antidepressivi triciclici, SSRI, SNRI, triptani, buspirone, meperidina, tramadolo o altri oppioidi
• Soffre di feocromocitoma non trattato o di tireotossicosi non controllata
• Ha una storia di sindrome serotoninergica, ipertensione non controllata o episodi ipertensivi acuti

Avvertenze e precauzioni

Consulti il medico o il farmacista prima di prendere Zyvox:

Interazione con tiramina

Zyvox è un inibitore reversibile, non selettivo della monoaminossidasi (MAO). Durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’interruzione, eviti alimenti ricchi di tiramina (formaggi stagionati, salumi fermentati, estratti di lievito, vino rosso, birra, fagioli di soia, salsa di soia, sardine, sgombro, fegato, carne conservata o affumicata, avocado maturo, banane molto mature, yogurt, cioccolato, caffeina eccessiva). L’ingestione di tiramina può causare crisi ipertensive acute.

Sindrome serotoninergica

Il linezolid può causare sindrome serotoninergica, specialmente se somministrato concomitantemente con farmaci serotoninergici. I sintomi includono agitazione, confusione, delirio, ipertermia, iperreflessia, incoordinazione, tremori, rigidità muscolare, convulsioni, nausea, vomito e diarrea. Richiede immediata interruzione del trattamento e terapia di supporto.

Mielosoppressione

Zyvox può causare mielosoppressione reversibile, inclusa anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia, specialmente con trattamenti superiori a 28 giorni. Richiede monitoraggio ematologico settimanale. Pazienti con anemia pre-esistente, neutropenia o bassa conta piastrinica richiedono maggiore cautela.

Neuropatia periferica e ottica

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia ottica, talvolta irreversibili, con trattamenti prolungati (>28 giorni). Segnalare immediatamente sintomi come visione offuscata, scotomi, alterazione della percezione cromatica, parestesie o dolore neuropatico.

Acido lattico

Sono stati riportati casi di acidosi lattica. Monitorare segni come nausea, vomito, dolore addominale, dispnea, tachipnea, ipotensione, bradicardia, aritmie, shock. Sospendere immediatamente se sospetta acidosi lattica.

Resistenza batterica

L’uso improprio di antibiotici può favorire lo sviluppo di resistenza. Zyvox deve essere utilizzato solo quando indicato, secondo le linee guida locali.

Altri medicinali e Zyvox

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. È particolarmente importante menzionare:

Categoria farmacologica	Esempi	Interazione
Antidepressivi IMAO	Fenelzina, tranilcipromina, isocarbossazide, selegilina, rasagilina, moclobemide	Controindicato – rischio di crisi ipertensive e sindrome serotoninergica
SSRI/SNRI	Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina	Rischio di sindrome serotoninergica – evitare o monitorare attentamente
Antidepressivi triciclici	Amitriptilina, nortriptilina, imipramina, clomipramina	Potenziazione effetti serotoninergici
Triptani	Sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, eletriptan	Rischio sindrome serotoninergica
Agenti adrenergici	Pseudoefedrina, fenilefrina, efedrina, fenilpropanolamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina	Rischio ipertensione – linezolid inibisce metabolismo catecolamine
Buspirone	Buspirone	Rischio ipertensione e sindrome serotoninergica
Opioidi	Tramadolo, petidina (meperidina), tapentadolo, dextrometorfano	Rischio sindrome serotoninergica – evitare tramadolo e petidina
Litio	Carbonato di litio	Possibile aumento effetti neurotossici
Agenti mielosoppressivi	Clorampenicolo, ganciclovir, zidovudina, agenti citotossici	Aumento rischio mielosoppressione
Anticoagulanti orali	Warfarin, acenocumarolo	Possibile interazione – monitorare INR
Diuretici	Tiazidici, furosemide	Possibile aumento sodio plasmatico

Zyvox con cibi, bevande e alcol

Durante il trattamento con Zyvox e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose:

• Eviti assolutamente alimenti ricchi di tiramina (vedere paragrafo “Avvertenze e precauzioni”)
• Limiti il consumo di alcol o lo eviti completamente
• Eviti bevande caffeinate in eccesso (caffè, tè, cola, bevande energetiche)
• Non consumi estratti di lievito, integratori proteici contenenti tiramina o alimenti in decomposizione

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni diretti, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi elevate. Non ci sono dati clinici adeguati sull’uso di linezolid in donne in gravidanza. Zyvox deve essere usato in gravidanza solo se chiaramente necessario e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio da parte del medico.

Allattamento

Il linezolid viene escreto nel latte materno in concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Non è noto se ciò comporti rischi per il lattante. Si raccomanda di sospendere l’allattamento durante il trattamento con Zyvox e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Guida di veicoli e uso di macchinari

Zyvox può causare capogiri, vertigini, confusione mentale o disturbi della vista. Se manifesta questi sintomi, non guidi veicoli, non utilizzi macchinari e non si esibisca in attività che richiedano attenzione e coordinazione fino a quando non sarà certo che il medicinale non influisce negativamente sulle sue capacità.

4. Come prendere Zyvox

Prenda sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Dosaggio raccomandato

Indicazione	Adulti e adolescenti (≥12 anni)	Bambini (neonati a termine a <12 anni)
Infezioni nosocomiali/comunitarie, infezioni complicate cutanee	600 mg ogni 12 ore per via orale o endovenosa	10 mg/kg ogni 8 ore per via orale o endovenosa (massimo 600 mg/dose)
Infezioni non complicate cutanee	400 mg ogni 12 ore per via orale	10 mg/kg ogni 8 ore per via orale (massimo 400 mg/dose)
Infezioni da MRSA o VRE	600 mg ogni 12 ore	10 mg/kg ogni 8 ore
Tubercolosi multiresistente (uso compassionevole)	600 mg una volta al giorno o 300 mg due volte al giorno	Determinato dal medico specialista

Modalità di somministrazione

Compresse rivestite con film (600 mg)

Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Non divida, frantumi o masticare le compresse. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Granulato per sospensione orale (100 mg/5 ml)

Preparare la sospensione aggiungendo 123 ml di acqua al contenuto del flacone. Agitare vigorosamente prima di ogni somministrazione. Utilizzare il dosatore fornito. Conservare la sospensione ricostituita a temperatura ambiente per massimo 21 giorni. Non congelare.

Soluzione per infusione (2 mg/ml)

Somministrazione endovenosa in 30-120 minuti. La soluzione pronta per l’uso deve essere somministrata entro 4 ore dalla rimozione del sacchetto dal sovraccartone, o entro 24 ore se conservata in frigorifero (2-8°C). Non mescolare con altri medicinali nella stessa sacca o linea endovenosa, eccetto specifiche soluzioni compatibili (soluzione fisiologica 0,9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di destrosio 5%).

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall’infezione trattata:

• Pneumonie: 10-14 giorni
• Infezioni complicate della pelle: 10-14 giorni
• Infezioni non complicate: 5-10 giorni
• Infezioni da VRE: 14-28 giorni
• Tubercolosi multiresistente: fino a 6 mesi (sotto stretto controllo)

Non interrompa il trattamento prima del tempo stabilito dal medico, anche se i sintomi migliorano. L’interruzione prematura può causare recidive o sviluppo di resistenza batterica.

Se prende più Zyvox di quanto deve

In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso più vicino. Porti con sé il medicinale o la confezione.

I sintomi di sovradosaggio possono includere: ipertensione, crisi ipertensiva, sindrome serotoninergica, tremori, iperreflessia, confusione, delirio, convulsioni, coma.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. La dialisi rimuove circa il 30% del farmaco.

Se dimentica di prendere Zyvox

Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora per la dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda la dose successiva all’orario abituale. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza.

5. Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati gravi (richiedono immediata assistenza medica)

Interrompa immediatamente il trattamento e contatti il medico o si rechi al pronto soccorso se manifesta:

• Reazioni allergiche gravi: difficoltà respiratorie, gonfiore di viso, labbra, lingua o gola, orticaria generalizzata, prurito intenso, eruzione cutanea con vescicole o desquamazione (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica)
• Sindrome serotoninergica: agitazione, confusione, allucinazioni, perdita di coscienza, ipertermia (>38°C), rigidità muscolare, tremori, incoordinazione, iperreflessia, diarrea, nausea, vomito
• Crisi ipertensiva: cefalea intensa pulsatile, dolore toracico, dispnea, confusione, alterazioni visive, nausea, vomito, bradicardia o tachicardia, ipertensione severa (pressione arteriosa >180/120 mmHg)
• Anemia emolitica: stanchezza estrema, pallore, ittero, urine scure, dolore addominale
• Trombocitopenia severa: emorragie anomale, petecchie, ecchimosi, sangue nelle urine o nelle feci, emorragie gengivali persistenti
• Neutropenia/agranulocitosi: febbre persistente, brividi, mal di gola, ulcere orali, infezioni ricorrenti
• Acidosi lattica: respiro profondo e rapido, sonnolenza, nausea, vomito, dolore addominale, ipotensione, ipotermia, bradicardia
• Convulsioni: attacchi epilettici, perdita di coscienza, contrazioni muscolari involontarie
• Neuropatia ottica/periferica: perdita visiva improvvisa, offuscamento visivo, scotomi, alterazione della percezione dei colori, dolore oculare, parestesie, dolore neuropatico, debolezza muscolare

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

• Cefalea
• Diarrea (inclusa diarrea emorragica)
• Nausea
• Vomito
• Dolore addominale
• Alterazione del gusto (disgeusia)
• Stomatite
• Eruzione cutanea
• Prurito
• Trombocitopenia lieve (conta piastrinica ridotta)
• Anemia
• Aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, bilirubina)
• Infezioni micotiche (candidosi orale, vaginale)
• Vertigini
• Insomnia
• Costipazione

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

• Neutropenia
• Leucopenia
• Pancitopenia
• Eosinofilia
• Ipertensione
• Vasodilatazione
• Sincope
• Tachicardia
• Dispepsia
• Flatulenza
• Gastrite
• Esantema maculopapulare
• Urticaria
• Dermatite
• Secchezza delle fauci
• Glossite
• Alterazione della pigmentazione lingua (lingua nera pelosa)
• Dolore locale al sito di infusione
• Tromboflebite
• Astenia
• Affaticamento
• Piressia
• Dolore toracico
• Dolore alle estremità
• Artralgia
• Mialgia
• Ansia
• Depressione
• Confusione

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1.000)

• Anemia emolitica
• Porfiria acuta
• Convulsioni
• Acidosi lattica
• Insufficienza renale acuta
• Epatite
• Necrolisi epidermica tossica
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Angioedema
• Anafilassi
• Neuropatia ottica
• Neuropatia periferica
• Scotomata
• Perdita del campo visivo
• Optic neuritis

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: [inserire indirizzo AIFA/Farmacovigilanza]. Segnalando gli effetti indesiderati, può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

6. Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione dopo “SCAD.” o “EXP”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Compresse rivestite con film

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Granulato per sospensione orale

Conservare il flacone di granulato a temperatura inferiore a 25°C. Dopo la ricostituzione con acqua, la sospensione è stabile per 21 giorni a temperatura ambiente (15-25°C). Non congelare. Tenere il flacone ben chiuso.

Soluzione per infusione

Conservare il sacchetto nel sovraccartone a temperatura ambiente (25°C) o in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Proteggere dalla luce. Una volta rimosso il sacchetto dal sovraccartone, utilizzare entro 4 ore a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservato in frigorifero.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

7. Composizione quantitativa e qualitativa

Principio attivo

Linezolid

Eccipienti

Compresse rivestite con film 600 mg

Nucleo: cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmelloso, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, polietilenglicole, titanio diossido (E171), talco.

Granulato per sospensione orale 100 mg/5 ml

Saccarosio, cellulosa microcristallina e carbossimetilcellulosa sodica, sodio citrato, citrico acido, aspartame (E951), aroma di frutta (contiene aroma naturale e artificiale, maltodestrine, gomma arabica, saccarosio, trigliceridi a catena media, BHA, BHT, acido citrico), xantano gomma, simeticone emulsione.

Soluzione per infusione 2 mg/ml

Sodio citrato, acido citrico, destrosio monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili. Il sacchetto è in materiale multistrato (poliolefine) con tappo in gomma butilica.

8. Informazioni farmaceutiche

Incompatibilità

La soluzione per infusione di linezolid non deve essere somministrata in serie con altri medicinali. Se viene utilizzata la stessa linea endovenosa per infusioni sequenziali, deve essere risciacquata con soluzione fisiologica 0,9% o soluzione di destrosio 5% prima e dopo la somministrazione di linezolid.

Non aggiungere altri medicinali o supplementi alla sospensione orale ricostituita.

Dati di stabilità

Le compresse sono stabili per 3 anni dalla data di fabbricazione se conservate correttamente. Il granulato in polvere è stabile per 2 anni. Dopo ricostituzione, la sospensione è stabile per 21 giorni a temperatura ambiente.

9. Scheda tecnica riassuntiva per il personale sanitario

Meccanismo d’azione

Il linezolid è un antibatterico sintetico appartenente alla classe degli ossazolidinonici. Inibisce l’inizio della sintesi proteica batterica legandosi al sito A del subunità 50S del ribosoma batterico, impedendo la formazione del complesso di iniziazione 70S funzionale. L’attività è batteriostatica contro la maggior parte degli organismi, ma battericida contro Streptococcus pneumoniae.

Spettro antibatterico

• Cocchi Gram-positivi aerobi: Enterococcus faecium (inclusi ceppi vancomicina-resistenti), Staphylococcus aureus (inclusi ceppi meticillino-resistenti), Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi meticillino-resistenti), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi penicillino-resistenti), Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci
• Micobatteri: Mycobacterium tuberculosis (uso compassionevole per MDR-TB)

Farmacocinetica

Parametro	Dati
Biodisponibilità orale	~100% (assoluta)
Legame proteico	~31% (albumina)
Volume di distribuzione	40-50 L (adulti)
Emivita terminale	4-5 ore (adulti), 1,5-3 ore (bambini)
Clearance	7-12 L/ora (dipendente dalla clearance della creatinina)
Metabolismo	Ossidazione non enzimatica (50-70%), CYP non coinvolto significativamente
Eliminazione	Renale (~30% immodificato, ~50% metaboliti), feci (~9%)

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio per clearance della creatinina ≥30 ml/min. Per clearance <30 ml/min, si raccomanda cautela e monitoraggio dei livelli ematici (possibile accumulo dei metaboliti, sebbene non clinicamente significativo). L'emodialisi rimuove circa il 30% della dose; somministrare dopo la seduta dialitica.

Insufficienza epatica

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio per lieve-moderata insufficienza epatica. Usare con cautela in epatopatia severa (Child-Pugh C) per mancanza di dati.

Pazienti anziani

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio basato sull’età. Tuttavia, i pazienti anziani possono avere funzionalità renale ridotta e richiedere monitoraggio più frequente.

Pazienti pediatrici

La clearance è maggiore nei bambini, richiedendo somministrazione ogni 8 ore invece che ogni 12 ore. I neonati prematuri (<34 settimane di età gestazionale) possono richiedere intervalli più frequenti (ogni 6-8 ore) e monitoraggio dei livelli sierici.

10. Interazioni farmacologiche dettagliate

Interazioni farmacodinamiche

Sistema serotoninergico: Il linezolid inibisce la MAO-A e può causare accumulo di serotonina. L’associazione con altri agenti serotoninergici aumenta il rischio di sindrome serotoninergica. Questa è potenzialmente fatale e richiede sospensione immediata.

Sistema adrenergico: L’inibizione della MAO-A aumenta i livelli di catecolamine. L’uso concomitante di agenti adrenergici (decongestionanti nasali, stimolanti, ammine simpaticomimetiche) può causare ipertensione significativa o crisi ipertensive.

Sistema dopaminergico: Possibile interazione con levodopa e dopaminomimetici, con possibile aumento degli effetti collaterali dopaminergici.

Interazioni farmacocinetiche

Il linezolid non è metabolizzato significativamente dal citocromo P450 e non induce o inibisce in modo clinicamente rilevante gli isoenzimi CYP. Pertanto, le interazioni farmacocinetiche con substrati del CYP sono improbabili.

Tabella delle interazioni critiche

Farmaco/Categoria	Meccanismo	Raccomandazione
Fenelzina, Tranilcipromina, Isocarbossazide	IMAO irreversibili	Controindicato. Intervallo di washout di almeno 14 giorni
Moclobemide, Selegilina (dose >10 mg/die)	IMAO reversibili/selettivi	Controindicato o usare con estrema cautela
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Escitalopram	SSRI	Evitare. Se necessario, monitorare per sindrome serotoninergica
Venlafaxina, Duloxetina, Milnacipran	SNRI	Evitare o usare con cautela estrema
Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina	Antidepressivi triciclici	Usare con cautela. Monitorare effetti serotoninergici
Sumatriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan	Triptani	Evitare. Rischio sindrome serotoninergica
Tramadolo, Petidina (Meperidina)	Analgesici oppioidi	Controindicato. Rischio grave di sindrome serotoninergica
Fentanil, Codeina, Ossicodone	Analgesici oppioidi	Usare con cautela. Monitorare depressione respiratoria e effetti serotoninergici
Dextrometorfano	Antitosse	Evitare. Rischio sindrome serotoninergica
Pseudoefedrina, Fenilefrina, Efedrina	Decongestionanti/Adrenergici	Evitare. Rischio ipertensione acuta
Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina	Amine pressorie	Usare con cautela. Monitorare pressione arteriosa
Buspirone	Ansiolitico	Evitare. Rischio ipertensione e sindrome serotoninergica
Levodopa, Bromocriptina	Antiparkinsoniani	Usare con cautela. Possibile aumento effetti collaterali
Litio	Stabilizzatore dell’umore	Monitorare livelli sierici di litio e tossicità
Clorampenicolo, Ganciclovir, Zidovudina	Agenti mielosoppressivi	Aumento rischio tossicità ematologica. Monitorare emocromo
Warfarin	Anticoagulante	Monitorare INR. Possibile interazione
Diuretici tiazidici	Antiipertensivi	Possibile aumento sodio plasmatico

Monitoraggio durante il trattamento

Durante il trattamento con Zyvox, specialmente per terapie prolungate (>14 giorni), sono necessari i seguenti controlli:

• Emocromo completo: settimanale (conta piastrinica, emoglobina, leucociti, neutrofili)
• Funzione epatica: transaminasi (ALT/AST), bilirubina, fosfatasi alcalina
• Funzione renale: creatininemia, clearance della creatinina
• Esame del fundus oculare: se terapia prolungata o sintomi visivi
• Pressione arteriosa: monitoraggio regolare, specialmente in pazienti con storia ipertensiva
• Glicemia: nei pazienti diabetici (possibile interferenza con alcuni metodi di misurazione)

8. Sovradosaggio

Non esiste antidoto specifico per il sovradosaggio di linezolid. In caso di ingestione accidentale di quantità eccessive, si raccomanda:

1. Interruzione immediata del farmaco
2. Valutazione dello stato clinico del paziente
3. Trattamento sintomatico e di supporto
4. Monitoraggio emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca)
5. Monitoraggio neurologico (stato mentale, segni di sindrome serotoninergica)
6. Emodialisi se indicata (rimuove circa il 30% della dose)

I segni di sovradosaggio includono: ipertensione severa, cefalea intensa, confusione, convulsioni, sindrome serotoninergica, tremori, iperreflessia, febbre, diaforesi, midriasi, rigidità muscolare.

9. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, ossazolidinonici. Codice ATC: J01XX08.

Il linezolid è un antibatterico sintetico appartenente alla nuova classe chimica degli ossazolidinonici. Ha attività in vitro contro microrganismi Gram-positivi aerobi, inclusi patogeni resistenti ad altri antibiotici come MRSA e VRE.

Il linezolid si lega al sito A del subunità 50S del ribosoma batterico, impedendo la formazione del complesso di iniziazione 70S funzionale, essenziale per il processo di traduzione proteica. Poiché il sito di legame è diverso da quello di altri antibiotici (macrolidi, aminoglicosidi, tetracicline, clorampenicolo, lincosamidi), non si verifica cross-resistenza. La resistenza a linezolid si sviluppa principalmente attraverso mutazioni nel gene 23S rRNA o acquisizione del gene cfr (resistenza a fenicioli e lincosamidi).

Parametri farmacodinamici

• Concentrazione minima inibitoria (MIC): ≤4 mcg/ml per Staphylococcus aureus (sensibile); ≤2 mcg/ml per Enterococcus spp.
• Indice PK/PD: Ottimale quando il rapporto AUC/MIC è >100 o quando il tempo sopra MIC è ottimale (batteriostatico).
• Effetto post-antibiotico: 0,5-2 ore contro stafilococchi e streptococchi.

10. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Biodisponibilità assoluta del 100% per via orale. Concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta in 1-2 ore dopo somministrazione orale. Cmax dopo 600 mg EV: 12-16 mcg/ml; dopo 600 mg PO: 15-20 mcg/ml. AUC simile tra formulazione orale ed endovenosa (bioequivalenza).

Distribuzione

Volume di distribuzione allo steady-state di circa 40-50 litri. Si distribuisce ampiamente nei tessuti, inclusi grasso, muscolo, pelle, liquido cerebrospinale (concentrazione pari al 50-80% del plasma in presenza di meningite), polmone, epato-biliare, rene, prostata, ossa. Attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare. Legame proteico del 31% (principalmente albumina).

Metabolismo

Metabolismo principale attraverso ossidazione morfolinica non enzimatica dei due isomeri morfolinici, formando i metaboliti PNU-142300 (sulfato) e PNU-142586 (idrossisulfato). Il CYP450 non è coinvolto significativamente nel metabolismo. Non è un induttore o inibitore significativo degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Emivita terminale di 4-5 ore negli adulti, 1,5-3 ore nei bambini, 3-5 ore negli anziani. Eliminazione renale: circa il 30% come farmaco immodificato, circa il 50% come metaboliti. Eliminazione fecale: circa il 9%. Clearance sistemica di 7-12 L/ora. L’emodialisi rimuove circa il 30% della dose; si raccomanda di somministrare il farmaco dopo la seduta dialitica.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

• Bambini (neonati a 12 anni): Clearance maggiore, emivita più breve, richiede dosaggio ogni 8 ore. Biodisponibilità simile agli adulti.
• Anziani (>65 anni): Farmacocinetica simile, possibile riduzione clearance renale in caso di insufficienza renale concomitante.
• Insufficienza renale: Accumulo dei metaboliti (inattivi), ma non del farmaco attivo. Non richiede aggiustamento dosaggio salvo clearance <30 ml/min con terapia prolungata.
• Insufficienza epatica: Dati limitati, non richiede aggiustamento per lieve-moderata insufficienza.

11. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta, subcronica e cronica in roditori e cani non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo oltre quelli già noti dalla farmacologia. Sono stati osservati effetti sulla ematopoiesi (mielosoppressione) in animali a dosi elevate, coerenti con l’effetto MAO e tossicità osservata nell’uomo.

Il linezolid non è risultato mutageno nei test standard di mutagenicità in vitro e in vivo. Non è stato osservato potenziale carcinogenico in studi a lungo termine sui roditori.

Studi di tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti fetotossici a dosi elevate (maternotossiche), ma non effetti teratogeni diretti. Il linezolid attraversa la barriera placentare.

12. Istruzioni per la preparazione e somministrazione

Preparazione della sospensione orale

1. Togliere il tappo dal flacone di granulato
2. Aggiungere 123 ml di acqua potabile a temperatura ambiente (utilizzare il dosatore fornito per misurare accuratamente)
3. Tappare il flacone e agitare vigorosamente per circa 15 secondi
4. Attendere 5 minuti e agitare nuovamente
5. Verificare che la sospensione sia omogenea prima di ogni somministrazione
6. Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) per massimo 21 giorni
7. Scrivere la data di ricostituzione sul flacone

Somministrazione endovenosa

La soluzione per infusione è pronta per l’uso. Non aggiungere altri farmaci o diluire ulteriormente.

• Dosaggio standard: 600 mg in 300 ml (concentrazione 2 mg/ml) da infondere in 30-120 minuti
• Neonati e bambini: dosaggio basato sul peso, infondere in 30-60 minuti
• Non somministrare in bolo o in infusione rapida
• Compatibile con: soluzione fisiologica 0,9%, soluzione di destrosio 5%, soluzione di Ringer lattato
• Incompatibile con: soluzioni contenenti amido, soluzioni contenenti ioni bivalenti (calcio, magnesio), altri antibiotici (da non mescolare nella stessa sacca)

13. Durata della conservazione dopo apertura

• Compresse: utilizzare entro la data di scadenza indicata sulla confezione
• Granulato (prima della ricostituzione): utilizzare entro la data di scadenza
• Sospensione ricostituita: 21 giorni a temperatura ambiente
• Soluzione per infusione (sacchetto aperto): 4 ore a temperatura ambiente o 24 ore in frigorifero (2-8°C)

14. Natura e contenuto della confezione

Zyvox è disponibile nelle seguenti confezioni:

• Compresse rivestite con film 600 mg: confezioni da 10, 20 o 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
• Granulato per sospensione orale 100 mg/5 ml: flacone in vetro scuro da 150 ml contenente granulato per preparare 150 ml di sospensione (concentrazione finale 100 mg/5 ml), con dosatore graduato in polipropilene
• Soluzione per infusione 2 mg/ml: sacchetta in materiale multistrato (poliolefine) da 300 ml (600 mg di linezolid), confezionata in sovraccartone, disponibile in scatole da 1, 10 o 20 sacche

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

15. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

[Nome della casa farmaceutica]
[Indirizzo]
[CAP, Città, Paese]

16. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Compresse 600 mg: EU/1/00/137/001-003
Granulato per sospensione orale: EU/1/00/137/004
Soluzione per infusione: EU/1/00/137/005-007

17. Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: [data]
Data dell’ultimo rinnovo: [data]

18. Revisione del testo

Data dell’ultima revisione: [data]

---

Informazioni dettagliate per il personale sanitario – Gestione delle interazioni alimentari

Durante il trattamento con linezolid, i pazienti devono evitare alimenti con alto contenuto di tiramina (>100 mg per porzione). La tiramina è un’ammina vasoattiva normalmente metabolizzata dalla MAO intestinale ed epatica. L’inibizione della MAO da parte del linezolid può portare ad accumulo di tiramina e crisi ipertensive.

Alimenti da evitare assolutamente:

• Formaggi stagionati (cheddar, grana, parmigiano, pecorino, gorgonzola, brie, camembert, emmental)
• Salumi fermentati o stagionati (prosciutto crudo stagionato, salame, pepperoni, mortadella, salsiccia secca)
• Pesce conservato o in scatola (sardine, sgombro, acciughe, aringhe, salmone affumicato, caviale)
• Estratti di lievito (Marmite, Vegemite, integratori di lievito di birra)
• Fagioli di soia fermentati (miso, natto, tempeh, salsa di soia invecchiata)
• Crauti o cavolo cappuccio fermentato
• Fichi secchi, uva passa, banane molto mature
• Avocado maturo
• Cioccolata in grandi quantità
• Bevande alcoliche (specialmente vino rosso, birra, sherry, liquori)
• Caffè e tè in eccesso (più di 2-3 tazze al giorno)

Alimenti consentiti con moderazione:

• Formaggi freschi (mozzarella, ricotta, cottage cheese, formaggio spalmabile)
• Carne fresca, pollame, pesce fresco
• Latte, yogurt
• Uova
• Pane fresco
• Frutta e verdura fresche (eccetto quelle specificatamente vietate)
• Cereali, pasta, riso

I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico o il farmacista prima di consumare qualsiasi alimento in scatola, conservato o fermentato durante il trattamento.

Informazioni per il personale sanitario – Gestione della terapia prolungata

Per terapie superiori a 28 giorni, si raccomanda:

1. Monitoraggio ematologico settimanale completo (emocromo con formula, piastrine)
2. Valutazione oftalmologica mensile (esame del fundus, acuità visiva, perimetria, test dei colori)
3. Valutazione neurologica per segni di neuropatia periferica
4. Monitoraggio della funzione epatica e renale
5. Valutazione periodica della necessità di continuare il trattamento

Considerare la sospensione del trattamento se si sviluppano:

• Conta piastrinica <50.000/mm³ o riduzione >50% dal basale
• Emoglobina <8 g/dl
• Neutrofili <500/mm³
• Sintomi visivi significativi
• Sintomi neuropatici progressivi
• Acidosi lattica documentata

Importante: Questo medicinale è soggetto a monitoraggio aggiuntivo. In questo modo è possibile identificare nuove informazioni sulla sicurezza tempestivamente. Chiunque desideri segnalare una reazione avversa può farlo direttamente al sistema nazionale di farmacovigilanza [inserire contatti].