Levlen – Foglietto Illustrativo

1. Denominazione del Medicinale

Levlen 0,15 mg/0,03 mg compresse rivestite con film

Levonorgestrel ed etinilestradiolo

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa attiva contiene:

• Levonorgestrel: 0,15 mg
• Etinilestradiolo: 0,03 mg

Le compresse inattive (placebo) non contengono principi attivi.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma Farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse attive: rotonde, biconvesse, rivestite, di colore bianco o quasi bianco.

Compresse inattive: rotonde, biconvesse, rivestite, di colore diverso (generalmente di colore chiaro differente o senza rivestimento colorato).

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Contraccezione orale.

Levlen è indicato per la prevenzione della gravidanza. Può inoltre essere utilizzato per il trattamento di disturbi mestruali come:

• Dismenorrea
• Menometrorragia
• Sindrome premestruale

4.2 Posologia e Modo di Somministrazione

Posologia

La somministrazione deve seguire l’ordine indicato sul blister, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno, con un po’ di liquido se necessario.

Schema terapeutico standard (21+7):

1. Prendere una compressa attiva al giorno per 21 giorni consecutivi
2. Seguire 7 giorni di sospensione durante i quali si verifica un’emorragia da privazione (mestruazioni)
3. Iniziare il blister successivo dopo i 7 giorni di pausa, anche se l’emorragia non si è ancora arrestata

Schema terapeutico esteso (28 giorni):

Alcune confezioni contengono 28 compresse (21 attive + 7 inattive o placebo). In questo caso si prende una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi senza interruzione.

Inizio del trattamento

Senza precedente contraccezione ormonale (ultimo mese):

Iniziare il primo giorno del ciclo mestruale (primo giorno di sanguinamento). Se si inizia tra il 2° e il 5° giorno, utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per i primi 7 giorni.

Passaggio da un contraccettivo orale combinato:

Iniziare il giorno successivo all’ultima compressa attiva del precedente contraccettivo, oppure il giorno successivo alla rimozione dell’anello o della patch.

Passaggio da un contraccettivo orale solo progestinico:

Iniziare in qualsiasi giorno, anche durante l’assunzione del precedente preparato, ma utilizzare un metodo di barriera per i primi 7 giorni.

Dopo un aborto spontaneo o indotto (primo trimestre):

Iniziare immediatamente. Non sono necessarie precauzioni aggiuntive.

Dopo il parto o aborto nel secondo trimestre:

Iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o l’aborto. Se iniziato oltre il 28° giorno, utilizzare un metodo di barriera per i primi 7 giorni.

Compresse dimenticate

Se il ritardo nell’assunzione è inferiore a 12 ore, la protezione contraccettiva non viene ridotta. Prendere la compressa appena possibile e continuare con le compresse successive agli orari consueti.

Se il ritardo è superiore a 12 ore:

Settimana del ciclo	Azione da intraprendere
Prima settimana	Prendere la compressa dimenticata immediatamente, anche se significa prendere due compresse contemporaneamente. Continuare regolarmente. Utilizzare un metodo di barriera per i successivi 7 giorni.
Seconda settimana	Prendere la compressa dimenticata immediatamente. Continuare regolarmente. Non sono necessarie precauzioni aggiuntive se sono state prese correttamente tutte le compresse precedenti.
Terza settimana	Rischio elevato di riduzione della protezione. Opzione A: Prendere la compressa dimenticata immediatamente, continuare fino al termine del blister, poi iniziare subito quello nuovo senza pausa. Opzione B: Interrompere il blister corrente, fare pausa di 7 giorni (o prendere le compresse placebo), poi iniziare il nuovo blister.

Vomito e diarrea grave

In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa, assumere un’ulteriore compressa appena possibile. Se il disturbo gastrointestinale persiste, utilizzare un metodo di barriera durante l’episodio e per 7 giorni dopo la risoluzione.

4.3 Controindicazioni

Levlen è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Gravidanza e sospetto di gravidanza
• Allattamento (con particolari controindicazioni specifiche)
• Storia di trombosi venosa o arteriosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus)
• Disturbi tromboembolici in corso
• Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi (resistenza alla proteina C attivata, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C o S, iperomocisteinemia, anticorpi antifosfolipidi)
• Grave malattia epatica con alterazione dei parametri funzionali non rientrati nella norma
• Tumori epatici benigni o maligni o storia di tali tumori
• Tumori noti o sospetti dipendenti da steroidi sessuali (carcinoma mammario, carcinoma endometriale)
• Sanguinamento genitale di origine non accertata
• Ipertensione arteriosa grave non controllata
• Diabete mellito con complicanze vascolari
• Micrania con aura focale
• Patologie oculari vascolari associate alla patologia retinica

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Rischio tromboembolico

L’uso di contraccettivi orali combinati aumenta il rischio di eventi tromboembolici venosi (VTE) rispetto ai non utilizzatori. Il rischio è massimo durante il primo anno di utilizzo.

Fattori che aumentano il rischio di VTE:

• Età superiore ai 35 anni
• Parente di primo grado con storia di trombosi in età precoce
• Obesità (IMC > 30 kg/m²)
• Fumo, specialmente oltre i 35 anni
• Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, anestesia
• Distorbia della coagulazione noti o acquisiti

Tumori

Studi epidemiologici hanno evidenziato un lieve aumento del rischio relativo di carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati. Questo aumento del rischio scompare gradualmente dopo la sospensione del trattamento.

Malattie epatiche

Monitorare la funzionalità epatica in caso di sintomi suggestivi di intossicazione epatica. In caso di aumento significativo degli enzimi epatici, sospendere il trattamento.

Effetti metabolici

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di glucosio e lipidi. Le pazienti con intolleranza al glucosio o diabete richiedono monitoraggio attentivo.

Altre condizioni

Condizioni che richiedono particolare attenzione

• Malattie cardiovascolari
• Disturbi della coagulazione
• Ipertensione non controllata
• Diabete senza complicanze vascolari ma con durata > 20 anni
• Micrania senza aura (valutazione caso per caso)
• Epilessia
• Morbo di Crohn o colite ulcerosa
• Ittero o prurito durante gravidanze precedenti
• Sindrome di Gilbert
• Otosclerosi con peggioramento in gravidanza
• Lupus eritematoso sistemico
• Malattie ereditarie di raro interesse come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio

4.5 Interazioni con Altri Medicinali e Altre Forme di Interazione

Interazioni che diminuiscono l’efficacia contraccettiva

Classe di farmaci	Esempi	Meccanismo
Anticonvulsivanti enzimatici	Fenobarbital, fenitoina, primidone, carbamazepina, osscarbazepina, felbamato, topiramato	Induzione epatica del metabolismo
Antibiotici antimicobatterici	Rifampicina, rifabutina	Induzione enzimatica
Antiretrovirali	Ritonavir, efavirenz, nevirapina	Induzione del CYP3A4
Antimicotici	Griseofulvina	Induzione epatica
Erbe medicinali	Erba di San Giovanni (iperico)	Induzione del CYP3A4 e P-gp

Interazioni farmacocinetiche

Gli estrogeni possono influenzare il metabolismo di altri farmaci:

• Possono ridurre la clearance della lamotrigina (aumento del rischio di tossicità)
• Possono interferire con il metabolismo dei corticosteroidi
• Possono ridurre l’efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti

Note pratiche sulle interazioni

Durante l’uso concomitante di farmaci enzimatici e per 28 giorni dopo la sospensione, utilizzare un metodo contraccettivo di barriera o considerare un metodo contraccettivo non ormonale.

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Levlen è controindicato durante la gravidanza. Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale durante la gravidanza precoce. Tuttavia, se si sospetta una gravidanza durante l’uso, sospendere immediatamente il trattamento.

Allattamento

Non raccomandato durante l’allattamento poiché gli estrogeni possono ridurre la produzione di latte e modificare la composizione del latte materno. Inoltre, piccole quantità di steroidi contraccettivi passano nel latte materno.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Levlen non ha influeza o ne ha trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti Indesiderati

Classificazione per frequenza

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistema organico e per frequenza:

• Molto comuni (≥ 1/10)
• Comuni (≥ 1/100, < 1/10)
• Non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100)
• Rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
• Molto rari (< 1/10.000)
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Non comune
	Trombocitopenia	Rara
	Trombocitemia	Rara
	Alterazioni della coagulazione	Rara
Patologie del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
	Reazioni di tipo allergico	Rara
	Angioedema, orticaria	Rara
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Alterazione dell’appetito, aumento di peso	Comune
Patologie psichiatriche	Umore depresso, depressione	Comune
	Alterazioni dell’umore, nervosismo, disturbo del sonno	Comune
	Libido diminuita o aumentata	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Emicrania	Comune
	Vertigini	Non comune
	Neuropatia ottica ischemica anteriore	Rara
Patologie oculari	Irritazione oculare, alterazioni della tolleranza alle lenti a contatto	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Ipoacusia, ototossicità	Molto rara
Patologie vascolari	Edema, ipertensione	Non comune
	Tromboembolia venosa, embolia polmonare	Rara
	Trombosi arteriose (ictus, infarto miocardico)	Rara
Patologie respiratorie	Dispnea	Non comune
	Embolia polmonare	Rara
Patologie gastrointestinali	Nausea, dolore addominale	Comune
	Vomito, disturbi della funzione epatica, ittero, colelitiasi	Non comune
	Isquemia mesenterica	Rara
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne, alopecia, rash, iperidrosi, prurito	Non comune
	Erutema multiforme, eritema nodoso, cute lupoide	Rara
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento intermestruale, spotting, metrorragie	Comune
	Amenorrea, candidiasi vulvovaginale, secrezione vaginale, dolore mammario, tensione mammaria	Comune
	Enlargement mammario, secrezione mammaria	Non comune
	Cambiamenti della libido, dispareunia	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni generali	Astenia, edema periferico	Non comune
Indagini diagnostiche	Aumento peso corporeo, aumento trigliceridi	Comune

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Segnalazione delle reazioni avverse

Se manifesta qualsiasi reazione avversa, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Le reazioni avverse possono essere segnalate anche direttamente tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza (www.agenziafarmaco.gov.it).

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi gravi di sovradosaggio. I sintomi attesi includono nausea, vomito e sanguinamento vaginale di ritiro. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, contraccettivi sistemici, contraccettivi ormonali in compresse.

Codice ATC: G03AA07

Meccanismo d’azione

Levlen è un contraccettivo ormonale combinato contenente levonorgestrel (progestinico di seconda generazione) ed etinilestradiolo (estrogeno sintetico).

Effetti contraccettivi:

1. Inibizione dell’ovulazione: Soppressione del picco preovulatorio di LH e FSH, impedendo il rilascio dell’ovocita
2. Modificazione del muco cervicale: Aumento della viscosità che impedisce la penetrazione degli spermatozoi
3. Alterazione dell’endometrio: Riduzione dello spessore endometriale rendendo sfavorevole l’impianto
4. Modificazione della motilità tubarica: Riduzione della peristalsi delle tube di Falloppio

Effetti farmacodinamici

Oltre alla contraccezione, il preparato esplica effetti sul ciclo mestruale, riducendo il flusso e la durata del sanguinamento, regolarizzando il ciclo e riducendo la dismenorrea.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

Gli steroidi sono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento dell’etinilestradiolo è rapido e completo, sebbene soggetto a metabolismo di primo passaggio epatico. Il levonorgestrel viene assorbito rapidamente con concentrazioni plasmatiche massime entro 1-2 ore.

Biodisponibilità

• Etinilestradiolo: circa 40-50% per effetto del metabolismo di primo passaggio
• Levonorgestrel: circa 90-95%

Distribuzione

Entrambi i principi attivi si legano in modo estensivo alle proteine plasmatiche:

• Levonorgestrel: si lega all’albumina e alla SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali) per circa 98%
• Etinilestradiolo: si lega all’albumina per circa 98%, induce un aumento della sintesi epatica di SHBG

Volume di distribuzione:

• Levonorgestrel: 1,0-1,5 L/kg
• Etinilestradiolo: 4-5 L/kg

Metabolismo

Levonorgestrel: Metabolizzato principalmente nel fegato attraverso CYP3A4 con formazione di metaboliti ridotti (∆4-3-oxo ridotti, idrossilati). Emivita plasmatica di 24-30 ore.

Etinilestradiolo: Metabolizzato tramite idrossilazione aromatica (CYP3A4, CYP2C9) e coniugazione. Emivita di circa 12-18 ore. Subisce circolo enteroepatico significativo.

Eliminazione

I metaboliti vengono escreti principalmente con le urine (60%) e la bile/feci (40%).

Profilo farmacocinetico allo stato stazionario

Le concentrazioni plasmatiche aumentano durante il primo ciclo di trattamento, raggiungendo lo stato stazionario entro la fine del secondo o inizio del terzo ciclo.

5.3 Dati Preclinici sulla Sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno confermato gli effetti attesi degli steroidi sessuali sulle funzioni riproduttive.

Studi sugli animali hanno evidenziato che gli estrogeni e i progestinici possono influenzare la proliferazione cellulare in alcuni tessuti target (mammella, endometrio), ma tali effetti sono controllati e reversibili.

6. Informazioni Farmaceutiche

6.1 Elenco degli Eccipienti

Nucleo della compressa:

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais
• Povidone
• Magnesio stearato
• Talco

Rivestimento:

• Ipromellosa
• Macrogol
• Titanio diossido (E171)
• Glicerolo
• Agenti coloranti (per le compresse placebo o differenziati se presenti)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di Validità

3 anni dalla data di produzione.

Dopo la prima apertura del contenitore: 6 mesi.

6.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal caldo e dall’umidità.

6.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Blister in PVC/PVDC alluminio contenente:

• 21 compresse attive + 7 compresse placebo, oppure
• 21 compresse attive (senza placebo)

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’Uso e la Manipolazione

Nessuna istruzione speciale richiesta. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua.

6.7 Smaltimento

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

[Nome della Azienda Farmaceutica]

[Indirizzo completo]

[Città, CAP, Italia]

8. Numeri delle Autorizzazioni all’Immissione in Commercio

AIC: [Numero autorizzazione]

9. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Data prima autorizzazione: [Data]

Data ultimo rinnovo: [Data]

10. Data della Revisione del Testo

[Mese Anno]

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Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) www.agenziafarmaco.gov.it

INFORMAZIONI IMPORTANTI PER LA PAZIENTE – Leggere attentamente prima dell’uso

1. Questo medicinale è disponibile senza limitazioni di prescrizione medica ma richiede la prescrizione di un medico per il primo utilizzo.
2. Effettuare sempre una visita medica prima di iniziare l’assunzione per escludere controindicazioni.
3. Sospendere immediatamente l’assunzione e consultare il medico in caso di:
   • Dolore o gonfiore alla gamba
   • Dolore toracico o mancanza di respiro
   • Mal di testa intenso improvviso
   • Disturbi della vista o della parola
4. Non fumare durante l’uso, specialmente se oltre i 35 anni.
5. Il prodotto non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili (HIV/AIDS, ecc.).